Príloha č. 3 k notifikácii o zmene ev. č.: 2014/01750

Písomná informácia pre používateľa

Zoledronic Acid Pharmagen 4mg / 5 ml

infúzny koncentrát

kyselina zoledrónová

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Zoledronic Acid Pharmagen a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Zoledronic Acid Pharmagen

3. Ako používať Zoledronic Acid Pharmagen

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Zoledronic Acid Pharmagen

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Zoledronic Acid Pharmagen a na čo sa používa

Liečivo v lieku Zoledronic Acid Pharmagen je kyselina zoledrónová, ktorá patrí do skupiny látok nazývaných ako bisfosfonáty. Kyselina zoledrónová účinkuje tak, že sa viaže na kosť a spomaľuje prestavbu kosti. Zoledronic Acid Pharmagen sa používa na:

• Predchádzanie komplikácií v kostiach, napr. zlomenín, u dospelých pacientov s metastázami v kostiach (vznikajúcich šírením rakoviny z prvotného miesta výskytu do kostí).

• Zníženie množstva vápnika v krvi dospelých pacientov, ak prítomnosť nádoru spôsobí jeho prílišný vzostup. Nádory môžu zrýchliť normálnu prestavbu kostí tak, že sa zvýši uvoľňovanie vápnika z kostí. Tento stav sa označuje ako hyperkalciémia vyvolaná nádorom (TIH).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako dostanete Zoledronic Acid Pharmagen

Dôsledne dodržujte všetky pokyny, ktoré vám dá váš lekár.

Lekár vám vyšetrí krv pred začatím liečby liekom Zoledronic Acid Pharmagen a pravidelne si bude overovať, aká je vaša odpoveď na liečbu.

Nemáte dostať Zoledronic Acid Pharmagen

• ak dojčíte,

• ak ste alergický na kyselinu zoledrónovú, iné bisfosfonát (skupina látok, do ktorej patrí Zoledronic Acid Pharmagen) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako dostanete Zoledronic Acid Pharmagen, obráťte sa na svojho lekára:

• ak máte alebo ste mali problémy s obličkami,

• ak máte alebo ste mali bolesti, opuch alebo zníženú citlivosť čeľuste, pocit ťažoby v čeľusti alebo sa vám uvoľnil zub,

• ak ste na ošetrení zubov alebo máte podstúpiť stomatochirurgický zákrok, povedzte svojmu zubnému lekárovi, že ste liečený liekom Zoledronic Acid Pharmagen.

U pacientpov liečenýchliekomZoledronic Acid Pharmagen boli zaznamenané znížené hladiny vápnika v krvi (hypokalciémia), vedúce niekedy k svalovým kŕčom, suchej pokožke a pocitu pálenia. Popri závažnej hypokalciémii bol druhotne zaznamenaný nepravidelný tlkot srdca (srdcová arytmia), záchvaty kŕče a zášklby (tetania). V niektorých prípadoch môže byť hypokalciémia život ohrozujúca. Ak sa vás čokoľvek z uvedeného týka, oznámte to ihneď svojmu lekárovi.

Pacienti vo veku 65 rokov a starší

Zoledronic Acid Pharmagensa môže podávať ľuďom vo veku 65 rokov a starším.Nedokázalo sa, že by boli potrebné osobitné bezpečnostné opatrenia.

Detí a dospievajúci

Používanie lieku Zoledronic Acid Pharmagen sa neodporúča u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov.

Iné lieky a Zoledronic Acid Pharmagen

Ak teraz používate alebo ste v poslednom čase používali, či práve budete používať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi, alebo lekárnikovi. Je zvlášť dôležité, aby ste povedali svojmu lekárovi, či užívate aj:

• aminoklykozidy (lieky, ktoré sa používajú na liečbu závažných infekcií), pretože ich kombinácia s bisfosfonátmi môže spôsobiť, že hladina vápnika v krvi sa príliš zníži,

• talidomid (liek, ktorý sa používa na liečbu určitého druhu rakoviny v krvi, pri ktorom sú postihnuté kosti) alebo akékoľvek iné lieky, ktoré môžu poškodiť obličky,

• iné lieky, ktoré tiež obsahujú kyselinu zoledrónovú, alebo akýkoľvek iný bisfosfonát, pretože kombinované účinky týchto liekov používaných súbežne s liekom Zoledronic Acid Pharmagen nie sú známe,

• lieky s antiangiogénnym účinkom (používané na liečbu rakoviny), pretože ich kombinácia s liekom Zoledronic Acid Pharmagen sa dáva do súvislosti so zvýšeným rizikom osteonekrózy čeluste (ONJ).

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná, Zoledronic Acid Pharmagen sa vám nemá podať. Povedzte svojmu lekárovi, ak ste tehotná alebo si myslíte, že môžete byť tehotná.

Ak dojčíte, Zoledronic Acid Pharmagen sa vám nesmie podať.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete používať tento liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Pri používaní lieku Zoledronic Acid Pharmagen sa vyskytli veľmi zriedkavé prípady ospalosti a spavosti. Preto buďte opatrný pri vedení vozidiel, obsluhe strojov alebo vykonávaní iných činností, ktoré vyžadujú zvýšenú pozornosť.

Zoledronic Acid Pharmagenobsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v dávke (5 ml) roztoku, čo znamená, že je v podstate „bez obsahu sodíka“.

3. Ako používať Zoledronic Acid Pharmagen

• Zoledronic Acid Pharmagen smie podať len zdravotnícky pracovník, ktorý je vyškolený v podávaní bisfosfonátov intravenózne, t. j. cez žilu.

• Lekár vám odporučí, aby ste pred každým podaním pili dostatočné množstvo vody, čo pomôže zabrániť odvodneniu.

• Dôsledne dodržujte všetky ďalšie pokyny, ktoré vám dá lekár, zdravotná sestra alebo lekárnik.

Koľko lieku Zoledronic Acid Pharmagensa podáva

• Odporúčaná jednorazovo podaná dávka je 4 mg kyseliny zolendrónovej.

• Ak máte ťažkosti s obličkami, lekár vám podá nižšiu dávku v závislosti od toho, aké závažné sú vaše ťažkosti s obličkami.

Ako často sa podáva Zoledronic Acid Pharmagen

• Ak dostávate liečbu na predchádzanie komplikácií v kostiach spôsobených metastázami v kostiach, dostanete jednu infúziu lieku Zoledronic Acid Pharmagen každé tri až štyri týždne.

• Ak dostávate liečbu na zníženie množstva vápnika v krvi, dostanete za normálnych okolností len jednu infúziu lieku Zoleronic Acid Pharmagen.

Ako sa podáva Zoledronic Acid Pharmagen

• Zoledronic Acid Pharmagen sa podáva po kvapkách do žily ako infúzia, ktorá má trvať najmenej 15 minút a má sa podať ako jednorazový vnútrožilový roztok osobitnou infúznou súpravou.

Pacientom, ktorých hladina vápnika v krvi nie je dostatočne vysoká, sa predpíšu výživové doplnky vápnika a vitamínu D, ktoré majú užívať každý deň.

Ak vám podajú viac lieku Zoledronic Acid Pharmagen, ako by ste mali dostať

Ak ste dostali vyššie ako odporúčané dávky, lekár vás musí starostlivo sledovať. Dôvodom je možný vznik porúch sérových elektrolytov (napr. neobvyklé hladiny vápnika, fosforu a horčíka) a/alebo zmeny funkcie obličiek, vrátane závažného poškodenia obličiek. Ak sa vám hladina vápnika príliš zníži, možno vám budú musieť podať doplnkový vápnik infúziou.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Najčastejšie vedľajšie účinky sú zvyčajne mierne a pravdepodobne po krátkom čase vymiznú.

Ihneď povedzte lekárovi o ktorýchkoľvek z nasledujúcich závažných vedľajších účinkoch:

Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí)

• Závažné poškodenie funkcie obličiek (za normálnych okolností zistí lekár prostredníctvom určitých osobitných krvných testov).

• Nízka hladina vápnika v krvi.

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 100 ľudí)

• Bolesť úst, zubov a/alebo čeľuste, opuch alebo bolestivé miesta v ústach, znížená citlivosť alebo pocit ťažoby v čeľusti, alebo uvoľnenie zuba. Môžu to byť príznaky poškodenia kosti v čeľusti (osteonekrózy). Ak sa u vás vyskytnú takéto príznaky, ihneď to povedzte svojmu lekárovi a zubnému lekárovi.

• Nepravidelný srdcový rytmus (fibrilácia predsiení) sa pozoroval u pacientok, ktoré dostávali kyselinu zoledrónovú proti postmenopauzálnej osteoporóze. V súčasnosti nie je jasné, či kyselina zoledrónová spôsobuje tento nepravidelný srdcový rytmus, ak sa však po podaní kyseliny zoledrónovej u vás vyskytnú takéto prejavy, povedzte to svojmu lekárovi.

• Závažná alergická reakcia: dýchavičnosť, opuch najmä tváre a hrdla.

Veľmi zriedkavévedľajšie účinky (môžu postihnúť menej ako 1 osobu z 10 000):

• Ako následok nízkych hodnôt vápnika: nepravidelný tlkot srdca (srdcová arytmia; druhotne pri hypokalciémii), záchvaty, strnulosť a tetania (druhotne pri hypokalciémii).

Čo najskôr ako je to možné povedzte lekárovi o nasledujúcich vedľajších účinkoch:

Veľmi častévedľajšie účinky (môžu postihnúť viac 1 z 10 ľudí)

• Nízka hladina fosfátu v krvi.

Častévedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí)

• Bolesť hlavy a syndróm podobný chrípke, ktorý zahŕňa horúčku, únavu, slabosť, ospalosť, zimnicu a bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. Vo väčšine prípadov nie je potrebná osobitná liečba a príznaky zakrátko vymiznú (po niekoľkých hodinách alebo dňoch).

• Žalúdočné a črevné ťažkosti, ako nutkanie na vracanie a vracanie, ako aj strata chuti do jedenia.

• Zápal spojoviek (sčervenanie bielej časti oka a vnútorného povrchu očných viečok).

• Nízky počet červených krviniek (málokrvnosť, anémia).

Menej častévedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí):

• Reakcie z precitlivenosti.

• Nízky tlak krvi,

• Bolesť na hrudi.

• Kožné reakcie (sčervenanie a opuch) v mieste podania infúzie, vyrážky, svrbenie.

• Vysoký tlak krvi, dýchavičnosť, závraty, poruchy spánku, pocit bodania alebo strata citlivosti v rukách alebo chodidlách, hnačka.

• Nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek.

• Nízke hladiny horčíka a draslíka v krvi. Lekár to bude sledovať a urobí potrebné opatrenia.

• Ospalosť.

• Slzenie očí, precitlivenosť očí na svetlo.

• Náhly pocit chladu spojený s mdlobou, ochabnutosťou alebo kolapsom.

• Ťažkosti s dýchaním spojené so sipotom alebo kašľom,

• Žihľavka (druh kožnej vyrážky).

Zriedkavévedľajšie účinky(môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí):

• Pomalý tep srdca.

• Zmätenosť.

• Zriedkavo sa môže vyskytnúť nezvyčajná zlomenina stehennej kosti, hlavne u pacientov dlhodobo liečených na osteoporózu. Ak sa u vás objaví bolesť, slabosť alebo nepríjemný pocit v stehne, bedre alebo v slabine, kontaktujte svojho lekára, pretože to môže byť prvotný príznak možnej zlomeniny stehennej kosti.

• Interticiálna choroba pľúc (zápal tkaniva okolo vzduchových mechúrikov v pľúcach).

Veľmi zriedkavévedľajšie účinky (môžu postihnúť menej ako 1 osobu z 10 000 ľudí):

• Mdloby spôsobené nízkym tlakom krvi.

• Silná, príležitostne ochromujúca bolesť kostí a/alebo svalov.

• Bolestivé sčervenanie a/alebo opuch oka.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Zoledronic Acid Pharmagen

Váš lekár, lekárnik alebo zdravotná sestra vedia, ako správne uchovávať Zoledronic Acid Pharmagen (pozri časť 6).

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Zoledronic Acid Pharmagenobsahuje

• Liečivo je kyselina zoledrónová.

Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej čo zodpovedá 4,264 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej.

• Ďalšie zložky sú: manitol (E421), citrát sodný (E331), voda na injekciu.

Ako vyzerá Zoledronic Acid Pharmagen a obsah balenia

Zoledronic Acid Pharmageninfúzny koncentrát je číry bezfarebný roztok bez viditeľných častíc.

Zoledronic Acid Pharmagensa dodáva ako roztoku v injekčnej liekovke. Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej.

Každé balenie obsahuje injekčnú liekovku s roztokom.

Zoledronic Acid Pharmagen 4 mg/5 ml infúzny koncentrát je dostupný v baleniach:1, 4 alebo 5 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedenévšetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

PHARMAGEN CZ s.r.o. , Bělohorská 238/85, 169 00 Praha 6 - Břevnov, Česká republika

Výrobca

Agila Specialties Polska Sp. Zo.o., 10, Daniszewska Str., 03-230 Varšava, Poľsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Portugalsko – Zolendronic Acid Pharmagen

Česká republika – Zoledronic Acid Pharmagen 4mg / 5 ml,koncentrát pro infuzní roztok

Slovenská republika – Zoledronic Acid Pharmagen 4mg / 5 ml

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 09/2014.

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Ako pripraviť a podávať Zoledronic Acid Pharmagen

• Na prípravu infúzneho roztoku, ktorý obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej, ďalej zrieďte infúzny koncentrát lieku Zoledronic Acid Pharmagen (5,0 ml) v 100 ml (bez vápnika alebo iných dvojmocných katiónov) infúzneho roztoku. Ak je potrebná nižšia dávka lieku Zoledronic Acid Pharmagen, najprv odoberte príslušný objem, ako je uvedené nižšie, a potom ho ďalej zrieďte v 100 ml infúzneho roztoku. Aby sa zabránilo prípadným inkompatibilitám, infúzny roztok použitý na riedenie musí byť buď 0,9 g/100 ml roztok chloridu sodného alebo 5 g/100 ml roztok glukózy.

Nemiešajte Zoledronic Acid Pharmageninfúzny koncentrát s roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny­, napríklad Ringerovým roztokom s laktátom.

Pokyny na prípravu znížených dávok Zoledronic Acid Pharmagen.

Podľa potreby odoberte nasledujúci príslušný objem koncentrátu:

• 4,4 ml na dávku 3,5 mg

• 4,1 ml na dávku 3,3 mg

• 3,8 ml na dávku 3,0 mg

• Len na jednorazové použitie. Nespotrebovaný roztok sa má zlikvidovať. Má sa použiť len číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc. Počas prípravy infúzie sa musia dodržať aseptické postupy.

• Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná počas 24 hodín pri 2 °C až 8 °C pri 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má nariedený infúzny roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, sú čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovednosťou používateľa, ktorý normálne nemá byť dlhší ako 24 hodín pri 2 °C až 8 °C. Schladený roztok sa musí pred podaním nechať zohriať na izbovú teplotu.

• Roztok obsahujúci zolendrónovú kyselinu sa podáva ako jednorazová 15-minútová vnútrožilová infúzia samostatnou infúznou súpravou. Pred podaním a po podaní lieku Zoledronic Acid Pharmagen je nutné zistiť stav hydratácie pacientov, aby sa zistilo, či sú dostatočne hydratovaní.

• Sledovania s niektorými druhmi infúznych súprav vyrobených z polyvinylchloridu, polyetylénu a polypropylénu nepreukázali inkompatibilitu s liekom Zoledronic Acid Pharmagen.

• Pretože nie sú dostupné údaje o kompatibilite lieku Zoledronic Acid Pharmagen s inými intravenózne podávanými látkami, Zoledronic Acid Pharmagen sa nesmie miešať s inými liekmi/látkami a vždy sa má podávať osobitnou infúznou súpravou.

Ako uchovávať Zoledronic Acid Pharmagen

• Tento liek uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

• Neužívajte Zoledronic Acid Pharmagen po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.

• Neotvorená injekčná liekovka nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky uchovávania.

- Zriedený Zoledronic Acid Pharmagen musí byť použitý okamžite, aby sa zabránilo mikrobiálnej kontaminácii.

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene ev. č.: 2014/01750

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Zoledronic Acid Pharmagen 4 mg / 5 ml

infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka s 5 ml koncentrátu obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej, čo zodpovedá 4,264 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej.

Jeden ml koncentrátu obsahuje 0,852 mg kyseliny zoledrónovej (ako monohydrát).

Pomocná látka so známym účinkom: 5 ml koncentrátu obsahuje 0,2448 mmol Na (menej ako 1 mmol sodíka t.j. v podstate je „bez sodíka“).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Číry bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

• Prevencia príhod súvisiacich s kostrou (patologické zlomeniny, kompresia miechy, rádioterapia alebo chirurgický zákrok na kosti, alebo hyperkalciémia vyvolaná nádorom) u dospelých pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách.

• Liečba dospelých pacientov s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH).

1. Dávkovanie a spôsob podávania

Zoledronic Acid Pharmagensmú predpisovať a podávať pacientom len zdravotnícki pracovníci, ktorí majú skúsenosti s intravenóznym podávaním bisfosfonátov.

Dávkovanie

Prevencia príhod súvisiacich s kostrou u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka na prevenciu príhod súvisiacich s kostrou u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách je 4 mg kyseliny zoledrónovej každé 3 až 4 týždne.

Pacientom sa má perorálne podávať aj doplnok 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D denne.

Pri rozhodovaní o liečbe na prevenciu príhod súvisiacich s kostrou u pacientov s metastázami v kostiach sa má vziať do úvahy, že účinok liečby sa prejaví za 2–3 mesiace.

Liečba TIH

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka pri hyperkalciémii (vápnik v sére korigovaný podľa albumínu ≥ 12,0 mg/dl alebo 3,0 mmol/l) je jednorazová dávka 4 mg kyseliny zoledrónovej.

Porucha funkcie obličiek

TIH:

U pacientov s TIH, ktorí majú aj ťažkú poruchu funkcie obličiek, sa má o liečbe liekom Zoledronic Acid Pharmagen uvažovať len po vyhodnotení rizík a prínosu liečby. Z klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s kreatinínom v sére > 400 µmol/l alebo > 4,5 mg/dl. U pacientov s TIH, ktorí mali kreatinín v sére < 400 µmol/l alebo < 4,5 mg/dl, nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.4).

Prevencia príhod súvisiacich s kostrou u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách

Pri začatí liečby liekom Zoledronic Acid Pharmagen pacientov s mnohopočetným myelómom alebo metastatickými léziami kostí pri solídnych nádoroch sa musí stanoviť kreatinín v sére a klírens kreatinínu (CLcr). CLcr sa vypočíta zo sérového kreatinínu pomocou Cockcroftovho-Gaultovho vzorca. Zoledronic Acid Pharmagen sa neodporúča podávať pacientom, ktorí majú pred začatím liečby ťažkú poruchu funkcie obličiek, definované u tejto skupiny pacientov ako CLcr < 30 ml/min. Z klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s kreatinínom v sére > 265 µmol/l alebo > 3,0 mg/dl.

U pacientov s metastázami v kostiach, ktorí majú pred začatím liečby ľahkú až stredne ťažkú poruchu funkcie obličiek, definovanú u tejto skupiny pacientov ako CLcr 30–60 ml/min, sa odporúča nasledujúca dávka lieku Zoledronic Acid Pharmagen (pozri tiež časť 4.4):

Východiskový Odporúčaná dávka lieku Zoledronic Acid Pharmagen *

klírens kreatinínu (ml/min)

> 60 4,0 mg kyseliny zoledrónovej

50–60 3,5 mg* kyseliny zoledrónovej

40-49 3,3 mg* kyseliny zoledrónovej

30-39 3,0 mg* kyseliny zoledrónovej

*Dávky sa vypočítali za predpokladu cieľovej AUC 0,66 (mg^•hod/l) (CLcr=75 ml/min).Predpokladá sa, že zníženými dávkami sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek dosiahne rovnaká AUC, aká sa dosahuje u pacientov s klírensom kreatinínu 75 ml/min.

Po začatí liečby sa má pred každou dávkou lieku Zoledronic Acid Pharmagen stanoviť kreatinín v sére a liek sa nemá podať, ak sa zhoršila funkcia obličiek. V klinických skúšaniach sa zhoršenie funkcie obličiek definovalo ako:

• zvýšenie o 0,5 mg/dl alebo o 44 µmol/l u pacientov s normálnou východiskovou hodnotou kreatinínu v sére (< 1,4 mg/dl alebo < 124 µmol/l);

• zvýšenie o 1,0 mg/dl alebo o 88 µmolov/l u pacientov s abnormálnou východiskovou hodnotou kreatinínu v sére (> 1,4 mg/dl alebo > 124 µmol/l).

V klinických skúšaniach sa pokračovalo v liečbe liekom Zoledronic Acid Pharmagen len ak sa hladina kreatinínu vrátila do rozmedzia 10 % nad východiskovou hladinou (pozri časť 4.4). V liečbe liekom Zoledronic Acid Pharmagen sa má pokračovať rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kyseliny zoledrónovej u detí vo veku od 1 roku až do 17 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie

Zoledronic Acid Pharmagen4 mg koncentrát na infúzny roztok, ďalej zriedený v 100 ml (pozri časť 6.6) sa musí podať ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca nie menej ako 15 minút.

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa odporúčajú znížené dávky kyseliny zoledrónovej (pozri vyššie uvedenú časť „Dávkovanie“ a časť 6.3).

Pokyny na prípravu znížených dávok lieku Zoledronic Acid Pharmagen.

Podľa potreby odoberte nasledujúci príslušný objem koncentrátu:

• 4,4 ml na dávku 3,5 mg

• 4,1 ml na dávku 3,3 mg

• 3,8 ml na dávku 3,0 mg.

Pokyny na riedenie lieku Zoledronic Acid Pharmagen pred podaním, pozri časť 6.6. Odobraté množstvo koncentrátu sa musí zriediť 100 ml sterilného 0,9% (9 mg/ml) roztoku chloridu sodného alebo 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy.Dávka sa musí podať ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca nie menej 15 minút.

Koncentrát Zoledronic Acid Pharmagen sa nesmie miešať s infúznymi roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napr. Ringerovým roztokom s laktátom, a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.

Pacienti sa musia pred aj po podaní lieku Zoledronic Acid Pharmagenudržiavať dostatočne hydratovaní.

0. Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo, iné bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Dojčenie (pozri časť 4.6).

1. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Pred podaním lieku Zoledronic Acid Pharmagen je nutné pacientov vyšetriť, aby sa zistilo, či sú dostatočne hydratovaní.

U pacientov s rizikom zlyhania srdca je nutné vyvarovať sa nadbytočnej hydratácii.

Po začatí liečby lieku Zoledronic Acid Pharmagen sa majú starostlivo sledovať bežné metabolické parametre súvisiace s hyperkalciémiou, ako sú hladiny vápnika, fosfátu a horčíka v sére. Ak vznikne hypokalciémia, hypofosfatémia alebo hypomagneziémia, môže byť potrebná krátkodobá doplnková liečba. Neliečení pacienti s hyperkalciémiou mávajú spravidla určitý stupeň poruchy funkcie obličiek, preto sa má zvážiť starostlivé sledovanie funkcie obličiek.

Zoledronic Acid Pharmagen obsahuje liečivo kyselinu zoledrónovú 5 mg/100 ml. Pacienti liečení liekom Zoledronic Acid Pharmagen nemajú byť súbežne liečení žiadnym iným liekom obsahujúcim kyselinu zoledrónovú 5 mg/100 ml alebo akýmkoľvek iným bisfosfonátom, pretože kombinované účinky týchto látok nie sú známe.

Renálna insuficiencia

Stav pacientov s TIH, u ktorých došlo k preukázateľnému zhoršeniu funkcie obličiek, je nutné primerane vyhodnotiť a zároveň zvážiť, do akej miery možný prínos liečby liekom Zoledronic Acid Pharmagenprevyšuje jej možné riziko.

Pri rozhodovaní o liečbe pacientov s metastázami v kostiach, ktorá má predísť príhodám súvisiacich s kostrou, sa má vziať do úvahy, že účinok liečby sa prejaví za 2–3 mesiace.

V súvislosti so zoledrónovou kyselinou sa objavili v hláseniach o dysfunkcii obličiek. Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už existujúca porucha funkcie obličiek, viaceré liečebné cyklykyselinou zoledrónovou a iných bisfosfonátov, ako aj použitie iných nefrotoxických liekov. Hoci podanie zoledrónovej kyselinyv dávke 4 mg počas 15 minút toto riziko zníži, zhoršenie funkcie obličiek sa napriek tomu môže vyskytnúť. Zhoršenie funkcie obličiek, progresia do zlyhania obličiek a dialýzy boli hlásené u pacientov po začiatočnej dávke alebo jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej. K zvýšeniu kreatinínu v sére dochádza ja u niektorých pacientov pri chronickom podávaní kyseliny zoledrónovej v odporúčaných dávkach na prevenciu príhod súvisiacich s kostrou, aj keď zriedkavejšie.

Hladiny kreatinínu v sére pacientov sa majú stanoviť pred každou dávkou lieku Zoledronic Acid Pharmagen. Pri začatí liečby pacientov s metastázami v kostiach s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa odporúčajú nižšie dávky kyseliny zoledrónovej. U pacientov, u ktorých sa dokáže zhoršenie funkcie obličiek počas liečby, sa liečba liekom Zoledronic Acid Pharmagenmusíprerušiť. V podávaní lieku Zoledronic Acid Pharmagen sa má pokračovať len vtedy, keď sa kreatinín v sére vráti do rozmedzia 10 % nad východiskovou hodnotou. V liečbe liekom Zoledronic Acid Pharmagen sa má pokračovať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.

Vzhľadom na prípadný účinok bisfosfonátov, vrátane kyseliny zoledrónovej na funkciu obličiek, nedostatok klinických údajov o bezpečnosti u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby (v klinických skúšaniach definované ako kreatinín v sére ≥ 400 µmol/l alebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientov s TIH a ≥ 265 µmol/l alebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientov s rakovinou a metastázami v kostiach) a len obmedzené farmakokinetické údaje u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby (klírens kreatinínu < 30 ml/min), sa používanie kyseliny zoledrónovej u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek neodporúča.

Hepatálna insuficiencia

Pretože sú dostupné len obmedzené klinické údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene, nemožno dať žiadne osobitné odporúčania pre túto skupinu pacientov.

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste (ONJ) sa zaznamenala u pacientov, prevažne u tých s rakovinou, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela s dentálnymi zákrokmi, ako je extrakcia zuba. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy.

Pri hodnotení rizika vzniku ONJ u individuálneho pacienta sa majú vziať do úvahy nasledujúce

rizikové faktory:

- Účinnosť bisfosfonátu (vyššie riziko pri vysoko účinných látkach), cesta podania (vyššie riziko pri parenterálnom podaní) a kumulatívna dávka.

- Rakovina, chemoterapia (pozri časť 4.5), rádioterapia, kortikosteroidy, fajčenie.

- Ochorenie zubov v anamnéze, nedostatočná hygiena ústnej dutiny, ochorenie periodontu, invazívne dentálne zákroky a nesprávne priliehajúce zubné protézy.

Prehliadka chrupu s náležitými preventívnymi dentálnymi zákrokmi sa má zvážiť pred liečbou bisfosfonátmi u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi.

Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyvarovať invazívnych dentálnych zákrokov. Dentálny chirurgický zákrok môže zhoršiť stav pacientov, u ktorých počas liečby vznikla osteonekróza čeľuste počas liečby bisfosfonátmi. U pacientov, ktorí potrebovali dentálne zákroky, nie sú dostupné žiadne údaje, ktoré by ukázali, či prerušenie liečby bisfosfonátom znižuje riziko osteonekrózy čeľuste. Plánovanie liečby každého pacienta sa má riadiť klinickým úsudkom ošetrujúceho lekára založeným na vyhodnotení individuálneho pomeru prínosu a rizika.

Bolesť svalov a kostí

Po uvedení na trh bola hlásená silná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov, ktorá príležitostne znemožňovala pohyblivosť u pacientov používajúcich kyselinu zoledrónovú. Takéto hlásenia však neboli časté. Čas od nástupu symptómov sa rôznil od jedného dňa do niekoľkých mesiacov od začatia liečby. U väčšiny pacientov sa symptómy zmiernili po skončení liečby. Podsúbor pacientov mal recidívu symptómov, keď sa im znovu podala kyselina zoledrónová alebo iný bisfosfonát.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení spojená s charakteristikami únavových zlomenín. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninou stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia rizika a prínosu zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Hypokalciémia

U pacientov liečených liekom Zoledronic Acid Pharmagen sa zaznamenala hypokalciémia. Popri prípadoch závažnej hypokalciémie sa sekundárne zaznamenali srdcové arytmie a neurologické nežiaduce udalosti (vrátane záchvatov, strnulosti a tetanie). Zaznamenali sa prípady závažnej hypokalciémie vyžadujúcej hospitalizáciu. V niektorých prípadoch sa môže vyskytnúť hypokalciémia ohrozujúca život (pozri časť 4.8).

1. Liekové a iné interakcie

V klinických skúšaniach sa kyselina zoledrónová podávala súbežne s bežne používanými protirakovinovými liekmi, diuretikami, antibiotikami a analgetikami bez toho, aby sa vyskytli klinicky zjavné interakcie. Kyselina zoledrónová sa in vitro neviaže vo významnej miere na bielkoviny v plazme a neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2), neuskutočnili sa žiadne formálne klinické štúdie.

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní bisfosfonátov s aminoglykozidmi, pretože obidve skupiny liečiv môžu mať aditívny účinok, čo má za následok nižšiu hladinu vápnika v sére na dlhší čas, ako sa požaduje.

Opatrnosť sa vyžaduje aj vtedy, keď sa zoledrónová kyselina užíva s inými potenciálne nefrotoxickými liekmi. Počas liečby sa má venovať pozornosť aj možnému vzniku hypomagneziémie.

U pacientov s mnohopočetným myelómom sa môže zvýšiť riziko poruchy funkcie obličiek pri použití intravenóznych bisfosfonátov v kombinácii s talidomidom.

Opatrnosť sa odporúča pri súčasnom podávaní lieku Zoledronic Acid Pharmagen s liekmi s antiangiogénnym účinkom z dôvodu hlásení o zvýšenej incidencii ONJ u pacientov liečených súbežne týmito liekmi.

1. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Štúdie reprodukčnej toxicity kyseliny zoledrónovej na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Kyselina zoledrónová sa nemá používať počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do ľudského mlieka. Podávanie kyseliny zoledrónovej je kontraindikované u dojčiacich žien (pozri časť 4.3).

Fertilita

Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu rodičov a generácie F1 sa vyhodnotili u potkanov.

Výsledkom boli vystupňované farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá súvislosť s inhibíciou metabolizácie kostrového vápnika vyvolanou touto látkou, ktorá spôsobila hypokalciémiu v období pôrodu, čo je skupinový účinok bisfosfonátov, dystokiu a predčasné ukončenie štúdie. Tieto výsledky tak znemožnili stanovenie konečného účinku kyseliny zoledrónovej na fertilitu ľudí.

1. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nežiaduce reakcie, ako sú závraty a somnolencia, môžu mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, preto je potrebná opatrnosť, keď sa kyselina zoledrónova použije v čase vedenia vozidla a obsluhy strojov.

1. Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Do troch dní od podania kyseliny zoledrónovej bola často hlásená reakcia akútnej fázy so symptómami, ktoré zahŕňali bolesť kostí, horúčku, únavu, bolesť kĺbov, bolesť svalov a zimnicu; tieto symptómy obvykle ustúpia počas niekoľkých dní (pozri opis vybraných nežiaducich reakcií).

Významné identifikované riziká pri kyseline zoledrónovej v schválených indikáciách sú nasledovné:

porucha funkcie obličiek, osteonekróza čeľuste, reakcia akútnej fázy, hypokalciémia, nežiaduce udalosti súvisiace s očami, fibrilácia predsiení, anafylaxia. Frekvencia každého z týchto identifikovaných rizík je uvedená v tabuľke 1.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Z klinických skúšaní a hlásení po uvedení na trh boli zaznamenané nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1, ktoré sa objavili po prevažne chronickej liečbe 4 mg kyseliny zoledrónovej.

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, pričom ako prvé sa uvádzajú najčastejšie, usporiadanie sa riadi nasledujúcou konvenciou:

Veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé ≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému
	Časté:	Anémia.
	Menej časté:	Trombocytopénia, leukopénia
	Zriedkavé:	Pancytopénia
Poruchy imunitného systému
	Menej časté:	Reakcie z precitlivenosti
	Zriedkavé:	Angioneurotický edém
Psychické poruchy
	Menej časté:	Úzkosť, poruchy spánku
	Zriedkavé:	Zmätenosť
Poruchy nervového systému
	Časté:	Bolesti hlavy
	Menej časté:	Závraty, parestézie, poruchy chuti, hypoestézia, hyperestézia, tras, somnolencia
	Veľmi zriedkavé:	Záchvaty, strnulosť a tetania (sekundárne pre hypokalciémii)
Poruchy oka
	Časté:	Konjunktivitída
	Menej časté:	Rozmazané videnie, skleritída a zápal orbity
	Veľmi zriedkavé:	Uveitída, episkleritída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
	Menej časté:	Hypertenzia, hypotenzia, fibrilácia predsiení, hypotenzia spôsobujúca synkopu alebo obehový kolaps
	Zriedkavé:	Bradykardia
	Veľmi zriedkavé:	Srdcová arytmia (sekundárne pri hypokalciémii)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
	Menej časté:	Dyspnoe, kašeľ, bronchokonstrikcia
	Zriedkavé:	Intersticiálna choroba plúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu
	Časté:	Nauzea, vracanie, anorexia
	Menej časté:	Hnačka, zápcha, bolesť brucha, dyspepsia, stomatitída, suchosť v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva
	Menej časté:	Pruritus, vyrážka (vrátane erytematóznej a makulárnej vyrážky), zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
	Časté:	Bolesť kostí, bolesť svalov, bolesť kĺbov, generalizovaná bolesť
	Menej časté:	Svalové kŕče, osteonekróza čeľuste
Poruchy obličiek a močových ciest
	Časté:	Porucha funkcie obličiek
	Menej časté:	Akútne zlyhanie obličiek, hematúria, proteinúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
	Časté:	Horúčka, syndróm podobný chrípke (vrátane únavy, zimnice, nevoľnosti a návaly tepla)
	Menej časté:	Asténia, periférny edém, reakcie v mieste podania infúzie (vrátane bolesti, podráždenia, opuchu, stvrdnutia), bolesť na hrudi, zvýšenie telesnej hmotnosti, anafylaktická reakcia/šok, urtikária
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
	Veľmi časté:	Hypofosfatémia
	Časté:	Zvýšenie kreatinínu a močoviny v krvi, hypokalciémia
	Menej časté:	Hypomagneziémia, hypokaliémia
	Zriedkavé:	Hyperkaliémia, hypernatriémia

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Porucha funkcie obličiek

Kyselina zoledrónová sa dáva do súvislosti s hláseniami o dysfunkcii obličiek. V súhrnnej fáze analýzy údajov o bezpečnosti registračných klinických skúšaní kyseliny zoledrónovej na prevenciu príhod súvisiacich s kostrou u pacientov s pokročilými maligitami s postihnutím kostí bola nasledovaná frekvencia porúch funkcie obličiek ako nežiaducich udalostí, pri ktorých bolo podozrenie na súvislosť s kyselinou zoledrónovou (nežiaduce reakcie): mnohopočetný myelóm (3,2 %), karcinóm prostaty

(3,1 %), karcinóm prsníka (4,3 %), nádory pľúc a iné solídne nádory (3,2 %). Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už existujúca porucha funkcie obličiek, viaceré liečebné cykly kyselinou zoledrónovou alebo iných bisfosfonátov, ako aj súbežné použitie iných nefrotoxických liekov alebo podanie infúzie za kratší čas, než sa v súčasnosti odporúča. Zhoršenie funkcie obličiek, progredujúce do zlyhania obličiek a dialýzy boli zaznamenané u pacientov po začiatočnej dávke alebo jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.4).

Osteonekróza čeľuste

Prípady osteonekrózy (primárne čeľuste) boli zaznamenané prevažne u pacientov s rakovinou liečených liekmi inhibujúcimi resorpciu kostí, ako je kyselina zoledrónová. Mnohí z týchto pacientov mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásení sa týkala pacientov s rakovinou po extrakcii zubov alebo iných dentálnych chirurgických zákrokoch. U osteonekrózy čeľuste boli zdokumentované viaceré rizikové faktory vrátane diagnózy rakoviny, súčasne podanie liečby (napr. chemoterapie, rádioterapie, kortikosteroidov) a sprievodných ochorení (napr. anémie, koagulopatií, infekcie, ochorení ústnej dutiny). Hoci kauzalita nebola zistená, odporúča sa vyhnúť dentálnym chirurgickým zákrokom, pretože sa môže predĺžiť obdobie zotavenia (pozri časť 4.4).

Fibrilácia predsiení

V jednom randomizovanom, dvojito zaslepenom, kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 3 roky, v ktorom sa vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť 5 mg kyseliny zoledrónovej podávanej raz ročne oproti placebu v liečbe postmenopauzálnej osteoporózy (PMO) bola celková incidencia fibrilácie predsiení 2,5 % (96 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej, a 1,9 % (75 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Výskyt fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti bol 1,3 % (51 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej, a 0,6 % (22 z 3 852) pacientok, ktoré dostávali placebo. Nerovnováha pozorovaná v tomto klinickom skúšaní sa nepozorovala v iných skúšaniach s kyselinou zoledrónovou, vrátane skúšaní so 4 mg kyseliny zoledrónovej každé 3–4 týždne u onkologických pacientov. Mechanizmus, ktorý spôsobil zvýšenú incidenciu fibrilácie predsiení v tomto jedinom klinickom skúšaní, nie je známy.

Reakcia akútnej fázy

Túto nežiaducu reakciu na liek tvorí zoskupenie symptómov, ku ktorým patrí horúčka, bolesť svalov, bolesť hlavy, bolesť končatín, nauzea, vracanie, hnačka a bolesť kĺbov. Čas ich nástupu je INCLUDEPICTURE "http://renderer.medicines.org.uk/images/entities/LESS-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "http://renderer.medicines.org.uk/images/entities/LESS-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "http://renderer.medicines.org.uk/images/entities/LESS-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "http://renderer.medicines.org.uk/images/entities/LESS-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 3 dni po infúzii kyseliny zoledrónovej a táto reakcia sa tiež označuje ako symptómy „podobné chrípke“ alebo „po podaní“.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (zriedkavej frekvencie).

Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty).

Nežiaduce reakcie na liek spojené s hypokalciémiou

Hypokalciémia je závažné riziko identifikované pri používaní kyseliny zoledrónovej v rámci schválených indikácií. Na základe zhodnotenia prípadov z klinických skúšaní a po uvedení lieku na trh existuje dostatok dôkazov na preukázanie súvislosti medzi liečbou kyselinou zoledrónovou, hlásenými prípadmi hypokalciémie a sekundárnym vznikom srdcovej arytmie. Navyše existuje dôkaz o súvislosti medzi hypokalciémiou a sekundárnymi neurologickými udalosťami hlásenými v týchto prípadoch vrátane záchvatov, strnulosti a tetanie (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

1. Predávkovanie

Klinické skúsenosti s akútnym predávkovaním kyselinou zoledrónovou sú obmedzené. Zaznamenali sa aj omylom podané dávky až do 48 mg kyseliny zoledrónovej. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky (pozri časť 4.2), je potrebné starostlivo sledovať, pretože sa pozorovalo poškodenie funkcie obličiek (vrátane zlyhania obličiek) a poruchy sérových elektrolytov (vrátane vápnika, fosforu a horčíka). Ak vznikne hypokalciémia, majú sa podať infúzie glukonanu vápenatého, ak je to klinicky indikované.

1. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08

Kyselina zoledrónová patrí do skupiny bisfosfonátov a pôsobí primárne na kosti. Je to inhibítor resorpcie kostí, spôsobenej osteoklastami.

Selektívny účinok bisfosfonátov na kosti podmieňuje ich vysoká afinita k mineralizovanej kosti, ale presný mechanizmus na úrovni molekúl, ktorý vedie k inhibícii aktivity osteoklastov, zatiaľ nie je jasný. V dlhodobých štúdiách na zvieratách kyselina zoledrónová tlmí resorpciu kosti bez nepriaznivého ovplyvnenia tvorby, mineralizácie alebo mechanických vlastností kosti.

Kyselina zoledrónová je nielen účinným inhibítorom resorpcie kostí, ale má aj viaceré protirakovinové vlastnosti, ktoré by mohli prispievať k jej celkovej účinnosti liečby metastatického ochorenia kostí.

V predklinických skúšaniach sa ukázali nasledujúce vlastnosti:

• In vivo: Inhibícia resorpcie kostí osteoklastmi, ktorá mení mikroprostredie kostnej drene a robí ho menej priaznivým pre rast nádorových buniek, antiangiogenetický účinok a analgetický účinok.

• In vitro: Inhibícia proliferácie bisfosfonátov na kosti, priamy cytostatický a proapoptotický účinok na nádorové bunky, synergický cytostatický účinok s inými protirakovinovými liečivami, antiadhezívny a antiinvazívny účinok.

Výsledky klinických skúšaní pri prevencii príhod súvisiacich s kostrou u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách

Prvé randomizované, dvojito zaslepené placebom kontrolované klinické skúšanie porovnávalo 4 mg kyseliny zoledrónovej s placebom na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom (SRE) u pacientov s rakovinou prostaty. Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla aspoň jedna príhoda súvisiaca so skeletom (SRE), predĺžila medián času do prvej SRE o > 5 mesiacov a znížila výskyt príhod pripadajúcich na pacienta za rok – mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 36 % v porovnaní s placebom. Pacienti, ktorí dostávali 4 mg kyseliny zoledrónovej, hlásili menšie stupňovanie bolesti ako pacienti, ktorí dostávali placebo, pričom rozdiel dosiahol štatistickú významnosť v 3., 9., 21. a 24. mesiaci. Menej pacientov liečených kyselinou zoledrónovou utrpelo patologické zlomeniny. Účinky liečby boli menej výrazné u pacientov s blastickými léziami. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 2.

V druhom klinickom skúšaní, do ktorého boli zahrnuté solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo prostaty, kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov s SRE, predĺžila medián času u prvej SRE o > 2 mesiace a znížila mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 30,7 % v porovnaní s placebom. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka2: Výsledky účinnosti (pacienti s rakovinou prostaty liečení hormónmi)

	Akákoľvek SRE (+TIH)		Zlomeniny*		Rádioterapia kostí
	kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo	kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo	kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Podiel pacientov s SRE (%)	38	49	17	25	26	33
hodnota p	0,028		0,052		0,119
Medián času do SRE (dni)	488	321	NR	NR	NR	640
hodnota p	0,009		0,020		0,055
Miera morbidity skeletu	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
hodnota p	0,005		0,023		0,060
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** ( %)	36	-	NA	NA	NA	NA
hodnota p	0,002		NA		NA

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné

Tabuľka3: Výsledky účinnosti (solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo prostaty)

	Akákoľvek SRE (+TIH)				Zlomeniny*			Rádioterapia kostí
	kyselina zoledrónová 4 mg		Placebo		kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo		kyselina zoledrónová 4 mg		Placebo
N	257		250		257	250		257		250
Podiel pacientov s SRE (%)	39		48		16	22		29		34
hodnota p	0,039				0,064			0,173
Medián času do SRE (dni)	236		155		NR	NR		424		307
hodnota p	0,009				0,020			0,079
Miera morbidity skeletu	1,74	2,71		0,39			0,63	1,24	1,89
hodnota p	0,012			0,066				0,099
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	30,7	-		NA			NA	NA	NA
hodnota p	0,003			NA				NA

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné

V treťom randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní fázy III sa porovnávala kyselina zoledrónová 4 mg a pamidronát 90 mg každé 3 až 4 týždne u pacientok s mnohopočetným myelómom alebo rakovinou prsníka a aspoň jednou léziou kosti. Výsledky ukázali, že kyselina zoledrónová v dávke 4 mg vykazuje porovnateľnú účinnosť s 90 mg pamidronátu pri prevencii SRE. Analýza viacpočetných príhod ukázala významné zníženie rizika vzniku SRE o 16 % u pacientok liečených 4 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka4: Výsledky účinnosti (pacienti s mnohopočetným myelómom a rakovinou prsníka)

	Akákoľvek SRE (+TIH)		Zlomeniny*		Rádioterapia kostí
	Kyselina zoledrónová 4 mg	Pam 90 mg	Kyselina zoledrónová 4 mg	Pam 90 mg	Kyselina zoledrónová 4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Podiel pacientok s SRE (%)	48	52	37	39	19	24
hodnota p	0,198		0,653		0,037
Medián času do SRE (dni)	376	356	NR	714	NR	NR
hodnota p	0,151		0,672		0,026
Miera morbidity skeletu	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
hodnota p	0,084		0,614		0,015
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	16	-	NA	NA	NA	NA
hodnota p	0,030		NA		NA

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné

Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg sa skúmala aj v dvojito zaslepenom, randomizovanom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní u 228 pacientok s preukázanými metastázami do kostí pri rakovine prsníka, v ktorom sa vyhodnotil účinok kyseliny zoledrónovej na pomer výskytu príhod súvisiacich so skeletom (SRE), vypočítaný ako celkový počet SRE príhod (okrem hyperkalciémie a po úprave vzhľadom na predchádzajúcu zlomeninu), delený obdobím celkového rizika. Pacientky dostávali buď 4 mg kyseliny zoledrónovej, alebo placebo každé štyri týždne počas jedného roka. Pacientky boli rovnomerne rozdelené do skupín liečby kyselinou zoledrónovou a placebom.

Výskyt SRE (príhody/osoba za rok) bol 0,628 pri kyseline zoledrónovej a 1,096 pri placebe. Podiel pacientok s aspoň jednou SRE (okrem hyperkalciémie) bol 29,8 % v skupine liečenej kyselinou zoledrónovou oproti 49,6 % v skupine placeba (p=0,003). Medián času do vzniku prvej SRE sa v ramene liečby kyselinou zoledrónovou na konci klinického skúšania nedosiahol a v porovnaní s placebom bol významne dlhší (p=0,007). V porovnaní s placebom kyselina zoledrónová v dávke 4 mg znížila riziko SRE o 41 % v analýze viacpočetných príhod (pomer rizika=0,59, p=0,019).

V skupine liečenej kyselinou zoledrónovou sa v porovnaní s placebom pozorovalo štatisticky významné zlepšenie pri hodnotení bolesti (pri použití Brief Pain Inventory – BPI) po 4 týždňoch a v každom neskoršom čase počas klinického skúšania (obrázok 1). Hodnotenie bolesti pri kyseline zoledrónovej bolo trvale pod východiskovou hodnotou a zmiernenie bolesti sprevádzala tendencia k poklesu analgetického skóre.

Výsledky klinických skúšaní liečby TIH

Klinické skúšania pri hyperkalciémii vyvolanej nádorom (TIH) ukázali, že pre účinok kyseliny zoledrónovej je charakteristický pokles vápnika v sére a vylučovania vápnika močom. Vo fáze I sa v klinických skúšaniach na zistenie dávky u pacientov s miernou až stredne ťažkou hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH) skúšali účinné dávky v rozmedzí približne 1,2-2,5 mg.

Na stanovenie účinkov kyseliny zoledrónovej v porovnaní s 90 mg pamidronátu sa vo vopred plánovej analýze zlúčili výsledky dvoch pilotných multicentrických skúšaní s pacientmi s TIH. Normalizácia korigovaného vápnika v sére bola rýchlejšia na 4. deň pri 8 mg kyseliny zoledrónovej a na 7. deň pri 4 mg a 8 mg kyseliny zoledrónovej. Pozorovala sa nasledujúca odpoveď na liečbu:

Tabuľka5: Podiel pacientov s úplnou odpoveďou na liečbu podľa dní v zlúčených klinických skúšaniach TIH

	4. deň		7. deň		10. deň
kyselina zoledrónová 4 mg (N=86)	45,3 %	(p<0,104)	82,6 %	(p<0,005)*	88,4 %	(p<0,002)*
kyselina zoledrónová 8 mg (N=90)	55,6 %	(p<0,021)*	83,3 %	(p<0,010)*	86,7 %	(p<0,015)*
Pamidronát 90 mg (N=99)	33,3 %		63,6 %		69,7 %
*Hodnoty p v porovnaní s pamidronátom.

Medián času do dosiahnutia normokalciémie bol 4 dni. Medián času do relapsu (opätovné zvýšenie vápnika v sére korigovaného podľa albumínu do 2,9 mmol/l) bol 30 až 40 dní u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou oproti 17 dňom u pacientov liečených 90 mg pamidronátu (hodnoty p:0,001 pre 4 mg a 0,007 pre 8 mg kyseliny zoledrónovej). Medzi oboma rôznymi dávkami kyseliny zoledrónovej neboli štatisticky významné rozdiely.

V klinických skúšaniach bolo 69 pacientov s relapsom alebo bez odpovede na začiatočnú liečbu (kyselina zoledrónová 4 mg, 8 mg alebo pamidronát 90 mg) opäť liečených 8 mg kyseliny zoledrónovej. Podiel takýchto pacientov, u ktorých sa dosiahla odpoveď, bol asi 52 %. Pretože títo pacienti boli liečení len dávkou 8 mg, nie sú k dispozícii údaje, ktoré by umožnili porovnanie s dávkou 4 mg kyseliny zoledrónovej.

V klinických skúšaniach s pacientmi s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH) bol celkový profil bezpečnosti u všetkých troch skupín liečby (kyselina zoledrónová 4 mg a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný čo do typu a závažnosti.

Pediatrická populácia

Výsledky klinických skúšaní v liečbe závažnej osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientov vo veku 1 až 17 rokov.

Účinky intravenózne podávanej kyseliny zoledrónovej pri liečbe pediatrických pacientov (vo veku od 1 do 17 rokov so závažnou osteogenesis imperfecta (typy I, III a IV) sa porovnali s intravenózne podávaným pamidronátom v jednej medzinárodnej, multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii so 74 a 76 pacientmi v uvedených skupinách liečby. Liečba v klinickej štúdii trvala 12 mesiacov a predchádzalo jej 4- až 9-týždňové obdobie skríningu, v ktorom sa počas najmenej 2 týždňov užívali doplnky vitamínu D a elementárneho vápnika. V klinickom programe pacienti vo veku od 1 až < 3 roky dostávali 0,025 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,35 mg) každé 3 mesiace a pacienti vo veku od 3 do 17 rokov dostávali 0,05 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,83 mg) každé 3 mesiace. Štúdia s extenziou sa vykonala na preskúmanie dlhodobej celkovej bezpečnosti a bezpečnosti pre obličky pri podávaní kyseliny zoledrónovej raz za rok alebo dvakrát za rok počas 12 mesiacov liečby v extenzii u detí, ktoré v základnej štúdii ukončili jeden rok liečby kyselinou zoledrónovou alebo pamidronátom.

Primárnym koncovým ukazovateľom v tejto štúdii bola percentuálna zmena minerálnej denzity kostí (BMD) v lumbálnej chrbtici po 12 mesiacoch liečby oproti východiskovým hodnotám. Odhadované účinky liečby na BMD boli podobné, ale usporiadanie klinického skúšania nebolo dosť silné, aby preukázalo noninferioritu účinnosti kyseliny zoledrónovej. Najmä účinok na incidenciu zlomenín alebo bolesť sa nepreukázala. Zlomeniny dlhých kostí dolných končatín boli hlásené ako nežiaduce udalosti u približne 24 % (femur) a 14 % (tibia) pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta liečených kyselinou zoledrónovou oproti 12 % a 5 % pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta liečených pamidronátom, bez ohľadu na typ ochorenia a kauzalitu, ale celková incidencia zlomenín bola porovnateľná: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Interpretáciu rizika zlomenín komplikuje skutočnosť, že zlomeniny sú ako súčasť priebehu ochorenia častou udalosťou u pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta.

Typ nežiaducich reakcií, ktoré sa pozorovali u tejto populácie, bol podobný, ako sa predtým zaznamenal u dospelých s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách(pozri časť 4.8). Nežiaduce reakcie usporiadané podľa frekvencie sú uvedené v tabuľke 6. Použila sa nasledujúca obvyklá klasifikácia: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka6: Nežiaduce reakcie pozorované u pediatrických pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta¹

Poruchy nervového systému Časté:	Bolesť hlavy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti Časté:	Tachykardia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Časté:	Nazofaryngitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté: Časté:	Vracanie, nauzea Bolesť brucha
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté:	Bolesť končatín, bolesť kĺbov, bolesť svalov a kostí
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté: Časté:	Pyrexia, únava Reakcia akútnej fázy, bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Veľmi časté: Časté:	Hypokalciémia Hypofosfatémia

¹Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa s frekvenciou < 5 % boli medicínsky vyhodnotené a ukázalo sa, že tieto prípady zodpovedajú overenému profilu bezpečnosti kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.8).

U detí a dospievajúcich so závažnou osteogenesis imperfecta sa zdá, že kyselina zoledrónová je v porovnaní s pamidronátom spojená s výraznejším rizikom reakcie akútnej fázy, hypokalciémie a nevysvetlenej tachykardie, ale tieto rozdiely sa znižovali pri následných infúziách.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre referenčný liek obsahujúci kyselinu zoledrónovú vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie v liečbe hyperkalciémie vyvolanej nádorom a v prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách (pre informácie o použití v pediatrii pozri časť 4.2).

1. Farmakokinetické vlastnosti

Pri jednorazových a opakovaných infúziách trvajúcich 5 a 15 minút, ktorými sa podalo 2,4, 8 a 16 mg kyseliny zoledrónovej 64 pacientom s metastázami v kostiach, sa zistili nasledujúce farmakokinetické údaje, ktoré nezáviseli od dávky.

Po začatí infúzie kyseliny zoledrónovej sa plazmatické koncentrácie kyseliny zoledrónovej rýchlo zvýšili a dosiahli maximum na konci podania infúzie, po ktorom nasledoval rýchly pokles na < 10 % maxima po 4 hodinách a < 1 % maxima po 24 hodinách, s následným dlhým obdobím veľmi nízkych koncentrácií nepresahujúcich 0,1 % maxima pred druhou infúziou kyseliny zoledrónovej na 28. deň.

Intravenózne podaná kyselina zoledrónová sa eliminuje trojfázovým procesom: rýchle dvojfázové vymiznutie zo systémového obehu s polčasmi t_1/2α0,24 a t_1/2β 1,87 hodiny, po ktorých nasleduje dlhá eliminačná fáza s konečným polčasom eliminácie t_1/2γ146 hodín. Po opakovanom podávaní každých 28 dní nedošlo k akumulácii kyseliny zoledrónovej v plazme. Kyselina zoledrónová sa nemetabolizuje a vylučuje sa nezmenená obličkami. Počas prvých 24 hodín sa v moči nájde 39 ± 16 % podanej dávky, zatiaľ čo zvyšok sa v zásade viaže na tkanivo kostí. Z kostného tkaniva sa veľmi pomaly uvoľňuje späť do systémového obehu a vylučuje sa obličkami. Celkový telesný klírens je 5,04 ± 2,5 l/hod, a to nezávisle od dávky a neovplyvnený pohlavím, vekom, rasou a telesnou hmotnosťou. Predĺženie infúzie z 5 na 15 minút znížilo koncentráciu kyseliny zoledrónovej na konci infúzie o 30 %, ale neovplyvnilo plochu pod krivkou koncentrácie oproti času.

Tak, ako aj pri iných bisfosfonátoch, variabilita farmakokinetických parametrov kyseliny zoledrónovej medzi pacientmi bola vysoká.

Nie sú dostupné farmakokinetické údaje o kyseline zoledrónovej u pacientov s hyperkalciémiou alebo u pacientov s insuficienciou pečene. Kyselina zoledrónová neinhibuje ľudské enzýmy P450 in vitro, nevykazuje biotransformáciu a v štúdiách na zvieratách sa v stolici našli < 3 % podanej dávky, čo naznačuje, že funkcia pečene nezohráva významnú úlohu vo farmakokinetike kyseliny zoledrónovej.

Renálny klírens kyseliny zoledrónovej koreloval s klírensom kreatinínu, pričom renálny klírens predstavoval 75 ± 33 % klírensu kreatinínu, ktorého priemerná hodnota bola u 64 študovaných pacientoch s rakovinou 84 ± 29 ml/min (v rozmedzí 22 až 143 ml/min).Analýza tejto populácie ukázala, že u pacientov s klírensom kreatinínu 20 ml/min (ťažké poškodenie funkcie obličiek) alebo 50 ml/min (stredne ťažké poškodenie) bude zodpovedajúci predpokladaný klírens kyseliny zoledrónovej 37 % alebo 72 % hodnoty pacienta, ktorý má klírens kreatinínu 84 ml/min. Sú dostupné len obmedzené farmakokinetické údaje o pacientoch s ťažkou insuficienciou obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

Kyselina zoledrónová nemá afinitu ku krvinkám a jej väzba na bielkoviny je nízka (približne 56 %) a nezávisí od koncentrácie kyseliny zoledrónovej.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrickí pacienti

Obmedzené farmakokinetické údaje u detí so závažnou osteogenesis imperfecta naznačujú, že farmakokinetika kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 3 až 17 rokov je podobná ako u dospelých pri podobnej hladine dávok mg/kg. Vek, telesná hmotnosť, pohlavie a klírens kreatinínu zrejme nemajú žiaden vplyv na systémovú expozíciu kyseliny zoledrónovej.

1. Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

Najvyššia neletálna jednorazová intravenózna dávka bola 10 mg/kg telesnej hmotnosti u myší a 0,6 mg/kg u potkanov.

Subchronická a chronická toxicita

Kyselina zoledrónová sa dobre znášala, keď sa podávala subkutánne potkanom a intravenózne psom v dávkach do 0,02 mg/kg denne počas 4 týždňov. Podávanie 0,001 mg/kg/deň subkutánne potkanom a 0,005 mg/kg intravenózne psom raz za 2–3 dni počas až 52 týždňov psy tiež dobre znášali.

Najčastejším nálezom v štúdiách pri opakovanom podávaní bolo zväčšenie primárnej trabekulárnej časti kosti v metafýzach dlhých kostí u rastúcich zvierat pri takmer všetkých dávkach, čo bol nález v súlade s farmakologickou antiresorpčnou účinnosťou látky.

Bezpečné rozmedzie dávok vzhľadom na účinky na obličky bolo úzke v dlhodobých štúdiách s opakovaným parenterálnym podávaním zvieratám, ale kumulatívne hladiny bez nežiaducich príhod (NOAEL) v štúdiách pri jednorazovom podaní (1,6 mg/kg) a pri opakovanom podávaní až do jedného mesiaca (0,06–0,6 mg/kg/deň) nenaznačili účinky na obličky pri dávkach ekvivalentných alebo prevyšujúcich najvyššiu plánovanú terapeutickú dávku u ľudí. Dlhodobejšie opakované podávanie v dávkach, ktoré zahrnulo aj najvyššiu plánovanú terapeutickú dávku kyseliny zoledrónovej u ľudí, vyvolalo toxické účinky v iných orgánoch vrátane gastrointestinálneho traktu, pečene, sleziny a pľúc, ako aj v mieste podania intravenóznej injekcie.

Reprodukčná toxicita

Kyselina zoledrónová nebola mutagénna vo vykonaných testoch mutagenity a testy na karcinogenitu neposkytli žiadne dôkazy o karcinogénnom potenciáli.Hoci sa u králikov nepozorovala žiadna teratogenita alebo fetotoxicita, zistila sa toxicita pre matky. Dystokia sa pozorovala pri najnižšej skúšanej dávke u potkanov (0,01 mg/kg telesnej hmotnosti).

Mutagenita a karcinogenita

Kyselina zoledrónová nebola mutagénna vo vykonaných testoch mutagenity a testy na karcinogenitu neposkytli žiadne dôkazy o karcinogénnom potenciále.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

manitol (E421)

citrát sodný (E331),

voda na injekciu

1. Inkompatibility

Aby sa zabránilo prípadným inkompatibilitám, Zoledronic Acid Pharmagen sa má zriediť s 9 mg/ml (0,9%) roztoku chloridu sodného alebo 50 mg/ml (5%) roztoku glukózy.

Tento liek sa nesmie miešať s infúznymi roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napr. Ringerovým roztokom s laktátom, a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.

1. Čas použiteľnosti
   
   

Injekčná liekovka pred prvým otvorením: 3 roky.

Po zriedení:

Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná počas 24 hodín pri 2 °C až 8 °C pri 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má nariedený infúzny roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, sú čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovednosťou používateľa, ktorý normálne nemá byť dlhší ako 24 hodín pri 2 °C až 8 °C. Schladený roztok sa musí pred podaním nechať zohriať na izbovú teplotu.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka: 5 ml v plastovej injekčnej striekačke z priehľadného bezfarebného kopolyméru polycykloolefínu so zátkou z bromobutylovej gumy a hliníkovým tesnením s polypropylénovým flip-off uzáverom.

Zoledronic Acid Pharmagen 4 mg/5 ml infúzny koncentrát je dostupný v baleniach: : 1, 4 alebo 5 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Ďalšie informácie o manipulácii s kyselinou zoledrónovou, vrátane pokynov na prípravu znížených dávok kyseliny zoledrónovej sú uvedené v časti 4.2.

Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy. Len na jednorazové použitie.

Má sa použiť len číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc.

Zdravotníckym pracovníkom sa odporúča, aby nelikvidovali nepoužitú kyselinu zoledrónovú domovým odpadom.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PHARMAGEN CZ s.r.o.

Bělohorská 238/85

169 00 Praha 6 - Břevnov

Česká republika

7. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0302/14-S

7. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. september 2014

7. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2014