Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/07031

Písomná informácia pre používateľa

ZOLEDRONIC ACID RANBAXY 4 mg/5 ml infúzny koncentrát

kyselina zoledrónová

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako vám podajú tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Zoledronic acid Ranbaxy a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám podajú Zoledronic acid Ranbaxy

3. Ako používať Zoledronic acid Ranbaxy

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Zoledronic acid Ranbaxy

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Zoledronic acid Ranbaxy a na čo sa používa

Liečivo v lieku Zoledronic acid Ranbaxy je kyselina zoledrónová, ktorá patrí do skupiny látok nazývanej bisfosfonáty. Kyselina zoledrónová účinkuje tak, že sa viaže na kosť a spomaľuje prestavbu kosti. Používa sa:

• na predchádzanie komplikáciám v kostiach, napr. zlomenín u dospelých pacientov s metastázami do kosti (pri šírení rakoviny z prvotného miesta výskytu do kosti),

• na zníženie množstva vápnika v krvi u dospelých pacientov, keď prítomnosť nádoru spôsobuje jeho prílišný vzostup. Nádory môžu urýchliť normálnu prestavbu kosti tým, že sa zvýši uvoľňovanie vápnika z kosti. Tento stav sa označuje ako hyperkalciémia vyvolaná nádorom (TIH).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám podajú Zoledronic acid Ranbaxy

Dôsledne dodržiavajte všetky pokyny, ktoré vám dal váš lekár.

Pred začatím liečby liekom Zoledronic acid Ranbaxy vám lekár urobí vyšetria krvi a v pravidelných intervaloch bude kontrolovať vašu odpoveď na liečbu.

Zoledronic acid Ranbaxy vám nesmú podať:

• ak dojčíte,

• ak ste alergický na kyselinu zoledrónovú, iný bisfosfonát (skupina látok, do ktorej patrí Zoledronic acid Ranbaxy) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete používať Zoledronic Acid Ranbaxy, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

Predtým, ako vám podajú Zoledronic acid Ranbaxy, upozornite lekára:

• ak máte alebo ste mali problém s obličkami,

• ak máte alebo ste mali bolesť, opuch alebo zníženú citlivosť čeľuste, pocit ťažoby v čeľusti alebo sa vám kýve zub,

• ak máte podstúpiť ošetrenie zubov alebo máte podstúpiť zubný chirurgický zákrok, povedzte svojmu zubnému lekárovi, že sa liečite liekom Zoledronic acid Ranbaxy.

U pacientov, ktorí sa liečili liekom Zoledronic Acid Ranbaxy sa hlásili znížené hladiny vápnika v krvi (hypokalciémia), ktorá niekedy viedla k svalovým kŕčom, suchej pokožke a pocitu pálenia. Popri závažnej hypokalciémii sa druhotne zaznamenal nepravidelný tlkot srdca (srdcová arytmia), záchvaty, kŕče a zášklby (tetánia). V niektorých prípadoch môže byť hypokalciémia život ohrozujúca. Ak sa vás ktorékoľvek z uvedeného týka, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Pacienti vo veku 65 rokov a starší

Zoledronic acid Ranbaxysa môže podávať ľuďom vo veku 65 rokov a starším. Neexituje dôkaz, ktorý by naznačoval potrebu akýchkoľvek osobitných opatrení.

Deti a dospievajúci

Zoledronic acid Ranbaxysa neodporúča na použitie u dospievajúcich a detí mladších ako 18 rokov.

Iné lieky a Zoledronic acid Ranbaxy.

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Je zvlášť dôležité, aby ste povedali svojmu lekárovi, ak užívate aj:

• Aminoglykozidy (liečivá používané na liečbu závažných infekcií), pretože kombinácia týchto liečiv s bisfosfonátmi môže spôsobiť, že sa hladina vápnika v krvi príliš zníži.

• Talidomid (liečivo používané na liečbu určitého typu rakoviny krvi postihujúcej kosť) alebo akékoľvek iné liečivá, ktoré môžu poškodiť vaše obličky.

• Aclastu (liek, ktorý tiež obsahuje kyselinu zoledrónovú a používa sa na liečbu osteoporózy a iných, nie nádorových ochorení kostí) alebo akýkoľvek iný bisfosfonát, pretože kombinované účinky týchto liečiv používaných spolu s liekom Zoledronic acid Ranbaxy nie sú známe.

• Lieky s antiangiogénnym účinkom (používané na liečbu rakoviny), pretože ich kombinácia s liekom Zoledronic acid Ranbaxy sa spájala so zvýšeným rizikom osteonekrózy čeľuste (ONJ).

Tehotenstvo a dojčenie

Zoledronic acid Ranbaxy vám nesmú podať, ak ste tehotná. Povedzte svojmu lekárovi, ak ste tehotná alebo ak si myslíte, že môžete byť tehotná.

Zoledronic acid Ranbaxy vám nesmú podať, ak dojčíte.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete používať tento liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Vyskytli sa veľmi zriedkavé prípady únavy a ospalosti pri používaní kyseliny zoledrónovej. Preto buďte opatrný pri vedení vozidiel, obsluhe strojov alebo vykonávaní iných činností, ktoré vyžadujú zvýšenú pozornosť.

Zoledronic acid Ranbaxy obsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. je v podstate “bez sodíka”.

3. Ako používať Zoledronic acid Ranbaxy

• Zoledronic acid Ranbaxy musia podávať len zdravotnícki pracovníci, ktorí sú vyškolení v intravenóznom podávaní bisfosfonátov, t.j. do žily.

• Váš lekár vám odporučí, aby ste pred každou liečbou vypili dostatok vody, čo pomôže zabrániť strate vody z tela.

• Dôsledne dodržujte všetky ďalšie pokyny, ktoré vám dá váš lekár, lekárnik alebo zdravotná sestra.

Koľko lieku Zoledronic acid Ranbaxy sa podáva

• Zvyčajná jednorazovo podaná dávka je 4 mg.

• Ak máte problém s obličkami, váš lekár vám podá nižšiu dávku v závislosti od závažnosti vášho problému s obličkami.

Ako často sa Zoledronic acid Ranbaxy podáva

• Ak sa liečite na predchádzanie komplikácií v kostiach spôsobených metastázami v kostiach, dostanete jednu infúziu lieku Zoledronic acid Ranbaxy každé tri až štyri týždne.

• Ak sa liečite na zníženie množstva vápnika v krvi, dostanete za normálnych okolností len jednu infúziu lieku Zoledronic acid Ranbaxy.

Ako sa Zoledronic acid Ranbaxy podáva

• Zoledronic acid Ranbaxy sa podáva ako infúzia, do žily, ktorá má trvať minimálne 15 minút a má sa podať ako jednorazový vnútrožilový roztok osobitnou infúznou súpravou.

Pacientom, ktorých hladina vápnika v krvi nie je príliš vysoká, sa predpíšu aj doplnky vápnika a vitamínu D, ktoré majú užívať každý deň.

Ak vám podajú viac lieku Zoledronic acid Ranbaxy, ako sa má

Ak ste dostali vyššie ako odporúčané dávky, lekár vás musí starostlivo sledovať. Dôvodom je možný vznik porúch sérových elektrolytov (napr. nezvyčajné hladiny vápnika, fosforu a horčíka) a/alebo zmeny funkcie obličiek vrátane závažnej poruchy funkcie obličiek. Ak sa vám hladina vápnika príliš zníži, možno sa vám bude musieť podať doplnkový vápnik pomocou infúzie.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Najčastejšie vedľajšie účinky sú zvyčajne mierne a pravdepodobne po krátkom čase vymiznú.

Okamžite povedzte svojmu lekárovi o akomkoľvek z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov:

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• závažná porucha funkcie obličiek (za normálnych okolností to lekár zistí prostredníctvom špecifických vyšetrení krvi),

• nízka hladina vápnika v krvi.

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

• bolesť v ústach, bolesť zubov a/alebo čeľuste, opuch alebo bolestivé miesta v ústach, znížená citlivosť alebo pocit ťažoby v čeľusti, alebo uvoľnenie zuba. Môžu to byť príznaky poškodenia kosti v čeľusti (osteonekrózy). Ak sa u vás vyskytnú takéto príznaky, okamžite o tom povedzte svojmu lekárovi a zubnému lekárovi,

• nepravidelný rytmus srdca (fibrilácia predsiení) sa pozoroval u pacientok, ktoré dostávali kyselinu zoledrónovú pri postmenopauzálnej osteoporóze. V súčasnosti nie je jasné, či tento nepravidelný srdcový rytmus spôsobuje kyselina zoledrónová, ak sa však u vás takéto príznaky vyskytnú po podaní kyseliny zoledrónovej, oznámte to svojmu lekárovi,

• závažná alergická reakcia: dýchavičnosť, opuch najmä tváre a hrdla.

Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb):

• ako následok nízkych hladín vápnika: nepravidelný tlkot srdca (srdcová artymia; druhotne pri hypokalciémii), záchvaty, strnulosť a tetania (druhotne pri hypokalciémii).

Hneď, ako je to možné, povedzte svojmu lekárovi o akomkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov:

Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb):

• nízka hladina fosfátu v krvi.

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• bolesť hlavy a príznaky podobné chrípke, ktoré zahŕňajú horúčku, únavu, slabosť, ospalosť, zimnicu a bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. Vo väčšine prípadov nie je potrebná osobitná liečba a príznaky zakrátko vymiznú (po niekoľkých hodinách alebo dňoch),

• žalúdočné a črevné ťažkosti ako nevoľnosť, vracanie, ako aj strata chuti do jedla,

• zápal spojoviek,

• nízka hladina červených krviniek (anémia).

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

• reakcie z precitlivenosti,

• nízky krvný tlak,

• bolesť hrudníka,

• kožné reakcie (sčervenanie a opuch) v mieste podania infúzie, vyrážky, svrbenie,

• vysoký krvný tlak, dýchavičnosť, závrat, poruchy spánku, pocit pichania alebo strata citlivosti v rukách alebo chodidlách, hnačka,

• nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek,

• nízke hladiny horčíka a draslíka v krvi. Lekár to bude sledovať a urobí potrebné opatrenia,

• ospalosť,

• slzenie očí, citlivosť očí na svetlo,

• náhly pocit chladu spojený s mdlobou, ochabnutosťou alebo kolapsom,

• ťažkosti s dýchaním spojené so sipotom alebo kašľom,

• žihľavka.

Zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb):

• pomalý tep srdca,

• zmätenosť,

• zriedkavo sa môže vyskytnúť nezvyčajná zlomenina stehennej kosti, hlavne u pacientov dlhodobo liečených na osteoporózu. Ak začnete pociťovať bolesť, slabosť alebo nepríjemný pocit v stehne, bedre alebo v slabine, kontaktujte svojho lekára, pretože to môže byť prvotný príznak možnej zlomeniny stehennej kosti,

• intersticiálna choroba pľúc (zápal tkaniva okolo vzduchových mechúrikov v pľúcach).

Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb):

• mdloby spôsobené nízkym krvným tlakom,

• silná, príležitostne ochromujúca bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov,

• bolestivé sčervenanie a/alebo opuch oka.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Zoledronic acid Ranbaxy

Váš lekár, zdravotná sestra alebo lekárnik vedia, ako správne uchovávať Zoledronic acid Ranbaxy (pozri časť 6).

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Zoledronic acid Ranbaxy obsahuje

• Liečivo v Zoledronic acid Ranbaxy je kyselina zoledrónová (vo forme monohydrátu). Jedna injekčná liekovka s 5 ml koncentrátu Zoledronic acid Ranbaxy obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej. Jeden ml koncentrátu obsahuje 0,8 mg kyseliny zoledrónovej.

• Ďalšie zložky sú: manitol E421, trinátriumcitrát, voda na injekcie.

Ako vyzerá Zoledronic acid Ranbaxy a obsah balenia

Zoledronic acid Ranbaxy sa dodáva vo forme tekutého koncentrátu v injekčnej liekovke.

Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej.

Každé balenie obsahuje injekčnú liekovku s koncentrátom. Zoledronic acid Ranbaxy sa dodáva v baleniach obsahujúcich 1, 4 alebo 10 injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Ranbaxy UK Limited

Building 4, Chiswick Park

566 Chiswick High Road

W4 5YE Londýn, Veľká Británia

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Nemecko: ZOLDIC

Rumunsko: Acid zoledronic Terapia 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Slovenská republika: ZOLEDRONIC ACID RANBAXY 4 mg/5 ml infúzny koncentrát

Maďarsko: Zoledronsav Ranbaxy 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

Česká republika: ZOLEDRONIC ACID RANBAXY 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok

Bulharsko: Золедронова киселина Ранбакси 4 mg/5 ml концентрат за инфузионен разтвор

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná vo februári 2014.

INFORMÁCIA PRE ZDRAVOTNÍCKYCH PRACOVNÍKOV

Ako pripraviť a podať Zoledronic acid Ranbaxy

• Na prípravu infúzneho roztoku obsahujúceho 4 mg lieku Zoledronic acid Ranbaxy, ďalej narieďte koncentrát Zoledronic acid Ranbaxy (5,0 ml) so 100 ml infúzneho roztoku, ktorý neobsahuje vápnik alebo iné dvojmocné katióny.

• Ak je potrebná nižšia dávka lieku Zoledronic acid Ranbaxy, najprv odoberte primeraný objem, ako je to uvedené nižšie, a potom ho ďalej zrieďte so 100 ml infúzneho roztoku. Aby sa zabránilo prípadným inkompatibilitám, infúzny roztok použitý na nariedenie musí byť buď 0,9 % m/V roztok chloridu sodného (9 mg/ml) alebo 5 % m/V roztok glukózy (50 mg/ml).

Nemiešajte koncentrát Zoledronic acid Ranbaxy s roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napríklad Ringerov laktátový roztok.

Pokyny na prípravu znížených dávok lieku Zoledronic acid Ranbaxy:

Odoberte primeraný objem tekutého koncentrátu nasledovne:

• 4,4 ml na dávku 3,5 mg

• 4,1 ml na dávku 3,3 mg

• 3,8 ml na dávku 3,0 mg

- Len na jednorazové použitie. Nepoužitý roztok sa má zlikvidovať. Má sa použiť len číry roztok bez viditeľných častíc a bez zafarbenia. Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy.

- Z mikrobiologického hľadiska sa má nariedený infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností to nemá presiahnuť 24 hodín pri 2 °C – 8 °C. Schladený roztok má potom pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.

- Roztok obsahujúci Zoledronic acid Ranbaxy sa podáva formou jednorazovej intravenóznej infúzie počas 15 minút osobitnou infúznou súpravou. Stav hydratácie pacientov je nutné zistiť pred liečbou a po liečbe liekom Zoledronic acid Ranabaxy, aby sa zabezpečilo, že sú dostatočne hydratovaní.

- Štúdie s viacerými typmi infúznych súprav z polyvinylchloridu, polyetylénu a polypropylénu nepreukázali žiadnu inkompatibilitu so Zoledronic acid Ranbaxy.

- Keďže nie sú k dispozícii dostupné údaje o kompatibilite lieku Zoledronic acid Ranbaxy s inými intravenózne podávanými liečivami, Zoledronic acid Ranbaxy sa nesmie miešať s inými liekmi/liečivami a vždy sa má podávať osobitnou infúznou súpravou.

Ako uchovávať Zoledronic acid Ranbaxy

- Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

- Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

- Neotvorená injekčná liekovka nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

- Nariedený infúzny roztok Zoledronic acid Ranbaxy sa má použiť okamžite, aby sa zabránilo mikrobiálnej kontaminácii.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/07031

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

ZOLEDRONIC ACID RANBAXY 4 mg/5 ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka s 5 ml koncentrátu obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej (bezvodej).

Jeden ml koncentrátu obsahuje kyselinu zoledrónovú (ako monohydrát), čo zodpovedá 0,8528 mg kyseliny zoledrónovej (vo forme monohydrátu), čo zodpovedá 0,8 mg kyseliny zoledrónovej (bezvodej).

Pomocné látky so známym účinkom: jeden ml koncentrátu obsahuje 4,8 mg trinátriumcitrátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry a bezfarebný roztok, prakticky bez viditeľných častíc s pH: 6,0 ~ 6,5 a osmolaritou 240 – 325 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Predchádzanie príhodám súvisiacim so skeletom (patologické zlomeniny, pomliaždenie chrbtice, ožarovanie alebo chirurgický zákrok na kosti alebo hyperkalciémia vyvolaná nádorom) u dospelých pacientov s pokročilými zhubnými nádormi postihujúcimi kosť.

• Liečba dospelých pacientov s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Zoledronic acid Ranbaxy musia predpisovať a pacientom podávať len zdravotnícki pracovníci so skúsenosťami s podávaním intravenóznych bisfosfonátov.

Dávkovanie

Prevencia príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými zhubnými nádormi postihujúcimi kosť

Dospelí a staršie osoby

Odporúčaná dávka na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými zhubnými nádormi postihujúcimi kosť je 4 mg kyseliny zoledrónovej každé 3 až 4 týždne.

Pacientom sa má tiež perorálne podávať doplnok s obsahom 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D denne.

Pri rozhodovaní o liečbe na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s metastázami v kosti sa má vziať do úvahy, že účinok liečby sa prejaví za 2-3 mesiace.

Liečba TIH

Dospelí a staršie osoby

Odporúčaná dávka pri hyperkalciémii (vápnik v sére korigovaný podľa albumínu ≥ 12,0 mg/dl alebo 3,0 mmol/l) je jednorazová dávka 4 mg kyseliny zoledrónovej.

Porucha funkcie obličiek

TIH:

O liečbe liekom Zoledronic acid Ranbaxy u pacientov s TIH, ktorí majú tiež závažnú poruchu funkcie obličiek, sa má uvažovať len po zhodnotení rizík a prínosov liečby. V klinických skúšaniach boli pacienti s hladinou sérového kreatinínu > 400 μmol/l alebo > 4,5 mg/dl vylúčení. U pacientov s TIH s hladinou sérového kreatinínu < 400 μmol/l alebo < 4,5 mg/dl nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.4).

Prevencia príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými zhubnými nádormi postihujúcimi kosť:

Na začiatku liečby liekom Zoledronic acid Ranbaxy sa u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo metastázujúcimi léziami kostí pri solídnych nádoroch, má stanoviť hladina sérového kreatinínu a klírens kreatinínu (CLcr). CLcr sa vypočíta zo sérového kreatinínu pomocou Cockcroftovho-Gaultovho vzorca. Zoledronic acid Ranbaxy sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek prítomnou pred začiatkom liečby, ktorá je pre túto populáciu definovaná ako CLcr < 30 ml/min. V klinických skúšaniach s kyselinou zoledrónovou boli pacienti s hladinou sérového kreatinínu > 265 μmol/l alebo > 3,0 mg/dl vylúčení.

U pacientov s metastázami kosti prejavujúcimi sa miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek pred začiatkom liečby, ktorá je definovaná pre túto populáciu ako CLcr 30 – 60 ml/min, sa odporúča nasledujúca dávka lieku Zoledronic acid Ranbaxy (pozri tiež časť 4.4):

Východiskový klírens kreatinínu (ml/min)	Odporúčaná dávka Zoledronic acid Ranbaxy*
> 60	4,0 mg kyseliny zoledrónovej
50 – 60	3,5 mg* kyseliny zoledrónovej
40 – 49	3,3 mg* kyseliny zoledrónovej
30 – 39	3,0 mg* kyseliny zoledrónovej

* Dávky sa vypočítali pri predpokladanej AUC 0,66 (mg x hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Predpokladá sa, že zníženými dávkami u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa dosiahne rovnaká AUC aká sa pozorovala u pacientov s klírensom kreatinínu 75 ml/min.

Po začatí liečby sa pred každou dávkou Zoledronic acid Ranbaxy má stanoviť hladina sérového kreatinínu a liečba sa má prerušiť, ak sa zhoršila funkcia obličiek. V klinických skúšaniach sa zhoršenie funkcie obličiek definovalo nasledovne:

• U pacientov s normálnou východiskovou hladinou sérového kreatinínu (< 1,4 mg/dl alebo < 124 μmol/l), zvýšenie o 0,5 mg/dl alebo 44 μmol/l;

• U pacientov s východiskovou hladinou sérového kreatinínu mimo normy (> 1,4 mg/dl alebo > 124 μmol/l), zvýšenie o 1,0 mg/dl alebo 88 μmol/l.

V klinických skúšaniach sa kyselina zoledrónová opätovne nasadila len ak sa hladina kreatinínu vrátila na 10 % východiskovej hodnoty (pozri časť 4.4). Liečba liekom Zoledronic acid Ranbaxy sa má opätovne nasadiť v rovnakej dávke, aká sa podávala pred prerušením liečby.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 1 až 17 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, alenie je možňé vykonať odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

Infúzny koncentrát Zoledronic acid Ranbaxy 4 mg/5 ml sa má ďalej zriediť v 100 ml (pozri časť 6.6) podať formou jednorazovej intravenóznej infúzie trvajúcej nie menej ako 15 minút.

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa odporúčajú znížené dávky lieku Zoledronic acid Ranbaxy (pozri časť „Dávkovanie“ vyššie a časť 6.3).

Pokyny na prípravu znížených dávok lieku Zoledronic acid Ranbaxy

Odoberte primeraný objem potrebného koncentrátu nasledovne:

• 4,4 ml na dávku 3,5 mg

• 4,1 ml na dávku 3,3 mg

• 3,8 ml na dávku 3,0 mg

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6. Odobraté množstvo koncentrátu sa musí ďalej zriediť so 100 ml sterilného 0,9 % m/V roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) alebo 5 % m/V roztoku glukózy (50 mg/ml). Dávka sa musí podať formou jednorazovej intravenóznej infúzie trvajúcej nie menej ako 15 minút.

Koncentrát Zoledronic acid Ranbaxy sa nesmie miešať s infúznymi roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny ako napr. Ringerov laktátový roztok a má sa podať formou intravenózneho roztoku osobitnou infúznou súpravou.

Pred podaním a po podaní lieku Zoledronic acid Ranbaxy musia byť pacienti dobre hydratovaní.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo, na iné bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Pred podaním lieku Zoledronic acid Ranbaxy musia byť pacienti vyšetrení, aby sa zabezpečilo, že sú dostatočne hydratovaní.

U pacientov s rizikom zlyhávania srdca sa má predísť nadmernej hydratácii.

Po začatí liečby liekom Zoledronic acid Ranbaxy sa majú pozorne sledovať štandardné metabolické parametre súvisiace s hyperkalciémiou ako napr. sérové hladiny vápnika, fosfátu a horčíka. Ak sa objaví hypokalciémia, hypofosfatémia alebo hypomagneziémia, môže byť potrebná krátkodobá doplnková liečba. Neliečení pacienti s hyperkalciémiou mávajú spravidla určitý stupeň poruchy funkcie obličiek, preto sa má zvážiť pozorné sledovanie funkcie obličiek.

Zoledronic acid Ranbaxy obsahuje rovnaké liečivo aké sa nachádza v lieku Aclasta (kyselina zoledrónová). Pacienti, ktorí sa liečia Zoledronic acid Ranbaxy sa nemajú súbežne liečiť aj Aclastou alebo akýmkoľvek iným bisfosfonátom, pretože kombinované účinky týchto liečiv nie sú známe.

Insuficiencia obličiek

Pacienti s TIH a dôkazom zhoršenia funkcie obličiek sa majú náležite zhodnotiť a zvážiť, či možný prínos liečby Zoledronic acid Ranbaxy prevažuje nad možným rizikom.

Pri rozhodovaní o tom, či pacientom s metastázami v kosti podať preventívnu liečbu proti príhodám súvisiacim so skeletom, treba vziať do úvahy, že účinok liečby nastupuje za 2– 3 mesiace.

Kyselina zoledrónová sa spájala s hláseniami poruchy funkcie obličiek. Faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek zahŕňajú dehydratáciu, už existujúcu poruchu funkcie obličiek, viaceré liečebné cykly liekom Zoledronic acid Ranbaxy a iných bisfosfonátov ako aj použitie iných liekov s nefrotoxickým účinkom. Zatiaľ čo pri 4 mg dávke kyseliny zoledrónovej podanej počas 15 minút je riziko znížené, zhoršenie funkcie obličiek sa stále môže objaviť. Zhoršenie funkcie obličiek, vyústenie do zlyhania obličiek a dialýzy boli hlásené u pacientov po úvodnej dávke alebo jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej. U niektorých pacientov sa pri dlhodobom podávaní lieku Zoledronic acid Ranbaxy v odporúčaných dávkach na predchádzanie príhod súvisiacich so skeletom objavujú zvýšenia sérových hladín kreatinínu, hoci menej často.

U pacientov sa pred každou dávkou Zoledronic acid Ranbaxy majú stanoviť sérové hladiny kreatinínu. Po začatí liečby sa u pacientov s metastázami kosti s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek odporúčajú nižšie dávky kyseliny zoledrónovej. U pacientov, u ktorých sa dokáže zhoršenie funkcie obličiek počas liečby sa má používanie lieku Zoledronic acid Ranbaxy prerušiť. Zoledronic acid Ranbaxy sa má opätovne podať, len ak sa hladina kreatinínu vráti na 10 % východiskovej hodnoty. Liečba liekom Zoledronic acid Ranbaxy sa má opätovne začať v rovnakej dávke aká sa podávala pred prerušením liečby.

Z pohľadu možného vplyvu kyseliny zoledrónovej na funkciu obličiek, nedostatok klinických údajov o bezpečnosti u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby (v klinických skúšaniach definovaná ako hladina sérového kreatinínu ≥ 400 μmol/l alebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientov s THI a ≥ 265 μmol/l alebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientov s rakovinou a metastázami kosti, v uvedenom poradí) a len obmedzené farmakokinetické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby (klírens kreatinínu < 30 ml/min), sa použitie Zoledronic acid Ranbaxy neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

Insuficiencia pečene

Keďže u pacientov so závažnou insuficienciou pečene sú dostupné len obmedzené klinické údaje, nie je možné poskytnúť žiadne osobitné odporúčania pre túto populáciu pacientov.

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste (ONJ) bola hlásená u pacientov, najmä u tých s rakovinou, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kosti ako je Zoledronic acid Ranbaxy. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela s dentálnymi výkonmi ako napr. extrakcia zuba. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie zahŕňajúce osteomyelitídu.

Pri hodnotení rizika vzniku ONJ sa majú individuálne zvážiť nasledujúce rizikové faktory:

- Účinnosť bisfosfonátu (vyššie riziko pri vysoko účinných látkach), cesta podania (vyššie riziko pri parenterálnom podaní) a kumulatívna dávka.

- Rakovina, chemoterapia (pozri časť 4.5), rádioterapia, kortikosteroidy, fajčenie.

- Ochorenie zubov v anamnéze, nedostatočná hygiena ústnej dutiny, porucha ďasien, invazívne dentálne zákroky a nesprávne priliehajúce zubné protézy.

Pred liečbou bisfosfonátmi sa má u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi zvážiť vyšetrenie chrupu s náležitými preventívnymi dentálnymi zákrokmi.

Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyhnúť invazívnym dentálnym zákrokom. Pacientom, u ktorých sa vyvinie osteonekróza čeľuste počas liečby bisfosfonátmi, môže dentálna chirurgia zhoršiť stav. Pre pacientov vyžadujúcich dentálne zákroky neexistujú žiadne dostupné údaje, ktoré by naznačovali, či prerušenie liečby bisfosfonátmi znižuje riziko osteonekrózy čeľuste. Klinické posúdenie ošetrujúcim lekárom má usmerňovať plán liečby každého pacienta založený na individuálnom posúdení prínosu a rizika.

Bolesť svalov a kostí

Počas skúsenosti po uvedení lieku na trh bola u pacientov používajúcich Zoledronic acid Ranbaxy, hlásená silná a zriedkavo obmedzujúca bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. Takéto hlásenia však neboli časté. Čas do nástupu príznakov sa rôznil od jedného dňa do niekoľkých mesiacov od začiatku liečby. U väčšiny pacientov príznaky ustúpili po skončení liečby. Obnovenie liečby liekom Zoledronic acid Ranbaxy alebo iným bisfosfonátom viedlo v podskupine pacientov k opätovnému výskytu príznakov.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Hypokalciémia

U pacientov liečených Zolendronic acid Ranbaxy sa hlásila hypokalciémia. Popri prípadoch závažnej hypokalciémie sa sekundárne hlásili srdcové arytmie a neurologické nežiaduce udalosti (vrátane záchvatov, strnulosti a tetánie). Hlásili sa prípady závažnej hypokalciémie vyžadujúcej hospitalizáciu. V niektorých prípadoch sa môže objaviť život ohrozujúca hypokalciémia (pozri časť 4.8).

Zoledronic acid Ranbaxy obsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. je v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

V klinických skúšaniach sa kyselina zoledrónová súbežne podávala s bežne používanými protinádorovými liekmi, diuretikami, antibiotikami a analgetikami bez výskytu klinicky zjavných interakcií. Kyselina zoledrónová in vitro nevykazuje žiadnu významnú väzbu na plazmatické bielkoviny a neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2), ale žiadne formálne klinické interakčné skúšania sa nevykonali.

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní bisfosfonátov s aminoglykozidmi, pretože obidve liečivá môžu mať aditívny účinok, čo má za následok nižšiu sérovú hladinu vápnika počas dlhších období, ako sa požaduje.

Pri použití Zoledronic acid Ranbaxy s inými potenciálne nefrotoxickými liekmi je nutná opatrnosť. Počas liečby sa má pozornosť venovať aj možnému vzniku hypomagneziémie.

U pacientov s mnohopočetným myelómom sa môže zvýšiť riziko poruchy funkcie obličiek pri používaní Zoledronic acid Ranbaxyv kombinácii s talidomidom.

Opatrnosť sa odporúča pri podávaní Zoledronic acid Ranbaxy súbežne s liekmi s antiangiogénnym účinkom z dôvodu hlásení o zvýšenom výskyte ONJ u pacientov liečených súbežne týmito liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Štúdie reprodukčnej toxicity kyseliny zoledrónovej na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe. Zoledronic acid Ranbaxysa nemá používať

počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do ľudského mlieka. Liek Zoledronic acid Ranbaxyje kontraindikovaný u dojčiacich žien (pozri časť 4.3).

Fertilita

Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu rodičov a generácie F1 sa vyhodnotili u potkanov. Výsledkom boli vystupňované farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá súvislosť s inhibíciou kostrového metabolizmu vápnika vyvolanou touto látkou, ktorá spôsobila hypokalciémiu v období pôrodu, skupinovým účinkom bisfosfonátov, dystokiu a predčasné ukončenie skúšania. Tieto výsledky tak znemožnili stanovenie definitívneho účinku kyseliny zoledrónovej na fertilitu ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nežiaduce reakcie ako napr. závrat a somnolencia môžu mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, preto je potrebná opatrnosť pri používaní Zoledronic acid Ranbaxy v čase vedenia vozidiel a obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Do troch dní po podaní kyseliny zoledrónovej bola často hlásená reakcia akútnej fázy s príznakmi, ktoré zahŕňali bolesť kostí, horúčku, únavu, bolesť kĺbov, bolesť svalov a zimnica, tieto príznaky obvykle ustúpia počas niekoľkých dní (pozri opis vybraných nežiaducich reakcií).

Významné identifikované riziká pri kyseline zoledrónovej v schválených indikáciách sú nasledovné:

Porucha funkcie obličiek, osteonekróza čeľuste, reakcia akútnej fázy, hypokalciémia, nežiaduce udalosti súvisiace s očami, fibrilácia predsiení, anafylaxia. Frekvencie každého z týchto identifikovaných rizík sa uvádzajú v tabuľke 1.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 sa zozbierali z klinických skúšaní a hlásení po uvedení lieku na trh po prevažne dlhodobej liečbe kyselinou zoledrónovou v dávke 4 mg:

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému Časté:	anémia
Menej časté:	trombocytopénia, leukopénia
Zriedkavé:	pancytopénia
Poruchy imunitného systému Menej časté:	reakcia z precitlivenosti
Zriedkavé:	angioedém
Psychické poruchy Menej časté:	úzkosť, porucha spánku
Zriedkavé:	zmätenosť
Poruchy nervového systému Časté:	bolesť hlavy
Menej časté:	závrat, parestézia, porucha vnímania chuti, hypestézia, hyperestézia, tremor, somnolencia
Veľmi zriedkavé:	záchvaty, znecitlivenie a tetánia (sekundárne pri hypokalciémii)
Poruchy oka Časté:	konjunktivitída
Menej časté:	rozmazané videnie, skleritída a zápal orbity
Veľmi zriedkavé:	uveitída, episkleritída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté:	hypertenzia, hypotenzia, atriálna fibrilácia, hypotenzia vedúca k synkope alebo kolapsu cirkulácie
Zriedkavé:	bradykardia
Veľmi zriedkavé:	srdcová arytmia (sekundárne pri hypokalciémii)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté:	dyspnoe, kašeľ, bronchokonstrikcia
Zriedkavé	intersticiálna choroba pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté:	nauzea, vracanie, anorexia
Menej časté:	hnačka, zápcha, bolesť brucha, dyspepsia, stomatitída, sucho v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté:	pruritus, vyrážka (vrátane erytematóznej a makulárnej vyrážky), zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté:	bolesť kostí, bolesť svalov, artralgia bolesť postihujúca celé telo
Menej časté:	kŕče svalov, osteonekróza čeľuste
Poruchy obličiek a močových ciest Časté:	porucha funkcie obličiek
Menej časté:	akútne zlyhanie obličiek, hematúria, proteinúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté:	horúčka, syndróm podobný chrípke (zahŕňajúci únavu, zimnicu, nevoľnosť a návaly tepla)
Menej časté:	asténia, periférny edém, reakcie v mieste podania injekcie (zahŕňajúce bolesť, podráždenosť, opuch, induráciu), bolesť hrudníka, zvýšenie telesnej hmotnosti, anafylaktická reakcia/šok, urtikária
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Veľmi časté:	hypofosfatémia
Časté:	zvýšená hladina kreatinínu a močoviny v krvi, hypokalciémia
Menej časté:	hypomagneziémia, hypokaliémia
Zriedkavé:	hyperkaliémia, hypernatriémia

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Porucha funkcie obličiek

Kyselina zoledrónová sa dávala do súvislosti s hláseniami poruchy funkcie obličiek. V súhrnnej analýze údajov o bezpečnosti z registračných klinických skúšaní prevencie príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými zhubnými nádormi postihujúcimi kosť, bola frekvencia nežiaducich udalostí poruchy funkcie obličiek, pri ktorých bolo podozrenie na súvislosť s kyselinou zoledrónovou (nežiaduce reakcie) nasledovná: mnohopočetný myelóm (3,2 %), karcinóm prostaty (3,1 %), karcinóm prsníka (4,3 %), nádory pľúc a iné solídne nádory (3,2 %). Faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek zahŕňajú dehydratáciu, už prítomnú poruchu funkcie obličiek, viaceré cykly podávania kyseliny zoledrónovej alebo iných bisfosfonátov, ako aj súbežné používanie nefrotoxických liekov alebo podanie infúzie v kratšom čase, než sa v súčasnosti odporúča. Zhoršenie funkcie obličiek, progredujúce do zlyhania obličiek a dialýzy sa hlásilo u pacientov po úvodnej dávke alebo po jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.4).

Osteonekróza čeľuste

Prevažne u pacientov s rakovinou liečených liekmi inhibujúcimi resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová, sa hlásili prípady osteonekrózy (primárne čeľuste). Mnohí z týchto pacientov mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásení sa týka pacientov s rakovinou po extrakcii zubu alebo iných dentálnych chirurgických zákrokoch. Osteonekróza čeľuste má viaceré zdokumentované rizikové faktory vrátane diagnózy rakoviny, súbežne podávanej liečby (napr. chemoterapie, rádioterapie, kortikosteroidov) a sprievodných ochorení (napr. anémie, koagulopatií, infekcie, ochorenia ústnej dutiny). Hoci sa nestanovila príčinná súvislosť, odporúča sa vyvarovať sa dentálnym chirurgickým zákrokom, pretože sa môže predĺžiť obdobie zotavenia sa (pozri časť 4.4).

Fibrilácia predsiení

V jednom 3-ročnom randomizovanom, dvojito zaslepenom, kontrolovanom klinickom skúšaní, v ktorom sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť 5 mg kyseliny zoledrónovej podávanej raz ročne oproti placebu, v liečbe postmenopauzálnej osteoporózy (PMO), bola celková incidencia fibrilácie predsiení 2,5 % (96 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej a 1,9 % (75 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Miera výskytu závažných nežiaducich udalostí fibrilácie predsiení bola 1,3 % (51 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej a 0,6 % (22 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Nerovnováha pozorovaná v tomto klinickom skúšaní sa nepozorovala v iných skúšaniach s kyselinou zoledrónovou vrátane skúšaní 4 mg kyseliny zoledrónovej každé 3 – 4 týždne u onkologických pacientov. Mechanizmus, ktorý spôsobil zvýšenú incidenciu fibrilácie predsiení v tomto jedinom klinickom skúšaní, nie je známy.

Reakcia akútnej fázy

Táto nežiaduca reakcia lieku pozostáva zo skupiny príznakov, ktoré zahŕňajú horúčku, bolesť svalov, bolesť hlavy, bolesť končatín, nauzeu, vracanie, hnačku a bolesť kĺbov. Čas ich nástupu je ≤ 3 dni po infúzii kyseliny zoledrónovej a táto reakcia sa tiež označuje ako príznaky „podobné chrípke“ alebo „po podaní“.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (frekvencia zriedkavé):

Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty).

Nežiaduce reakcie na liek spojené s hypokalciémiou

Hypokalciémia je závažné riziko identifikované pri používaní Zoledronic acid Ranbaxy v rámci schválených indikácií. Na základe zhodnotenia prípadov z klinických skúšaní a po uvedení lieku na trh existuje dostatok dôkazov na preukázanie súvislosti medzi liečbou liekom Zoledronic acid Ranbaxy, hlásenými prípadmi hypokalciémie a sekundárnym vznikom srdcovej arytmie. Navyše existuje dôkaz o súvislosti medzi hypokalciémiou a sekundárnymi neurologickými udalosťami hlásenými v týchto prípadoch vrátane záchvatov, znecitlivenia a tetánie (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Klinické skúsenosti s akútnym predávkovaním kyselinou zoledrónovou sú obmedzené. Hlásilo sa chybné podanie dávky až do 48 mg kyseliny zoledrónovej. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky (pozri časť 4.2), je potrebné starostlivo sledovať, pretože sa pozorovala porucha funkcie obličiek (vrátane zlyhania obličiek) a poruchy sérových elektrolytov (vrátane vápnika, fosforu a horčíka). V prípade hypokalciémie sa majú podať infúzie glukónanu vápenatého, ak je to klinicky indikované.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu kostí, bisfosfonáty,

ATC kód: M05BA08

Kyselina zoledrónová patrí do skupiny bisfosfonátov a účinkuje primárne na kosť. Je inhibítorom resorpcie kosti spôsobenej osteoklastami.

Selektívny účinok bisfosfonátov na kosť je založený na ich vysokej afinite k mineralizovanej kosti, ale presný mechanizmus na molekulárnej úrovni, ktorý vedie k inhibícii aktivity osteoklastov, ešte stále nie je jasný. V dlhodobých skúšaniach na zvieratách kyselina zoledrónová tlmí resorpciu kosti bez nepriaznivého ovplyvnenia tvorby, mineralizácie alebo mechanických vlastností kosti.

Okrem toho, že je kyselina zoledrónová silným inhibítorom resorpcie kosti, má aj viaceré protinádorové vlastnosti, ktoré by mohli prispievať k jej celkovej účinnosti pri liečbe metastázujúceho ochorenia kosti. V predklinických skúšaniach sa preukázali nasledujúce vlastnosti:

- In vivo: inhibícia resorpcie kosti osteoklastami, ktorá mení mikroprostredie kostnej drene a robí ho menej priaznivým pre rast nádorových buniek, antiangiogenetický účinok a analgetický účinok.

- In vitro: inhibícia proliferácie osteoblastov, priamy cytostatický a proapoptotický účinok na nádorové bunky, synergický cytostatický účinok s inými protinádorovými liečivami, antiadhezívny/antiinvazívny účinok.

Výsledky klinických skúšaní pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými zhubnými nádormi postihujúcimi kosť

Prvé randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie kontrolované placebom porovnávalo 4 mg kyseliny zoledrónovej s placebom pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom (SRE) u pacientov s rakovinou prostaty. Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov, u ktorých sa objavila aspoň jedna SRE, predĺžila medián času do výskytu prvej SRE o > 5 mesiacov a znížila výskyt príhod pripadajúcich na pacienta za rok - mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 36 % v porovnaní s placebom. Pacienti, ktorí dostávali 4 mg kyseliny zoledrónovej, hlásili menšie stupňovanie bolesti ako pacienti, ktorí dostávali placebo, pričom rozdiel dosiahol štatistickú významnosť v 3., 9., 21., a 24. mesiaci. Menej pacientov liečených 4 mg kyseliny zoledrónovej utrpelo patologické zlomeniny. Účinky liečby boli menej výrazné u pacientov s blastickými léziami. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 2.

V druhom klinickom skúšaní zahŕňajúcom solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo prostaty, kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov s SRE, predĺžila medián času do výskytu prvej SRE o > 2 mesiace a znížila mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod preukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 30,7 % v porovnaní s placebom. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s rakovinou prostaty liečení hormónmi)

	Akákoľvek SRE (+TIH)				Zlomeniny*				Liečba ožarovaním kosti
	4 mg kyseliny zoledrónovej	Placebo			4 mg kyseliny zoledrónovej	Placebo			4 mg kyseliny zoledrónovej	Placebo
N	214	208			214	208			214	208
Podiel pacientov s SRE (%)	38	49			17	25			26	33
Hodnota p	0,028				0,052				0,119
Medián času do výskytu SRE (dni)	488		321		NR		NR		NR			640
Hodnota p	0,009				0,020				0,055
Miera morbidity skeletu	0,77		1,47		0,20		0,45		0,42			0,89
Hodnota p	0,005				0,023				0.060
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	36			-	NA			NA	NA		NA
Hodnota p	0,002				NA				NA

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti (solídne nádory iné ako rakovina prsníka alebo prostaty)

	Akákoľvek SRE (+TIH)				Zlomeniny*				Liečba ožarovaním kosti
	4 mg kyseliny zoledrónovej	Placebo			4 mg kyseliny zoledrónovej	Placebo			4 mg kyseliny zoledrónovej	Placebo
N	257	250			257	250			257	250
Podiel pacientov s SRE (%)	39	48			16	22			29	34
Hodnota p	0,039				0,064				0,173
Medián času do výskytu SRE (dni)	236		155		NR		NR		424			307
Hodnota p	0,009				0,020				0,079
Miera morbidity skeletu	1,74		2,71		0,39		0,63		1,24			1,89
Hodnota p	0,012				0,066				0,099
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	30,7			-	NA			NA	NA		NA
Hodnota p	0,003				NA				NA

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné

V treťom randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní fázy III sa porovnávali 4 mg kyseliny zoledrónovej alebo 90 mg pamidronátu každé 3 až 4 týždne u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo rakovinou prsníka a minimálne jednou léziou kosti. Výsledky preukázali, že kyselina zoledrónová v dávke 4 mg vykazuje účinnosť porovnateľnú s 90 mg pamidronátu pri prevencii SRE. Analýza viacpočetných príhod ukázala významné zníženie rizika vzniku SRE o 16 % u pacientov liečených 4 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s rakovinou prsníka a mnohopočetným myeolómom)

	Akákoľvek SRE (+TIH)				Zlomeniny*				Liečba ožarovaním kosti
	4 mg kyseliny zoledrónovej	Pam 90 mg			4 mg kyseliny zoledrónovej	Pam 90 mg			4 mg kyseliny zoledrónovej	Pam 90 mg
N	561	555			561	555			561	555
Podiel pacientov s SRE (%)	48	52			37	39			19	24
Hodnota p	0,198				0,653				0,037
Medián času do výskytu SRE (dni)	376		356		NR		714		NR			NR
Hodnota p	0,151				0,672				0,026
Miera morbidity skeletu	1,04		1,39		0,53		0,60		0,47			0,71
Hodnota p	0,084				0,614				0,015
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	16			-	NA			NA	NA		NA
Hodnota p	0,030				NA				NA

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné

Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg sa skúmala aj v dvojito zaslepenom, randomizovanom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom u 228 pacientok s preukázanými metastázami do kosti pri rakovine prsníka, v ktorom sa hodnotil účinok 4 mg kyseliny zoledrónovej na pomer výskytu príhod súvisiacich so skeletom (SRE), vypočítaný ako celkový počet SRE príhod (okrem hyperkalciémie a po úprave vzhľadom na predchádzajúcu zlomeninu), delený obdobím celkového rizika. Pacientky dostávali buď 4 mg kyseliny zoledrónovej alebo placebo každé štyri týždne počas jedného roka. Pacientky boli rovnomerne rozdelené do skupín liečby kyselinou zoledrónovou a placebom.

Miera výskytu SRE (príhody/osoborok) bola 0,628 pri kyseline zoledrónovej a 1,096 pri placebe. Podiel pacientok s minimálne jednou SRE (okrem hyperkalciémie) bol 29,8 % v skupine liečenej kyselinou zoledrónovou oproti 49,6 % v skupine s placebom (p = 0,003). Medián času do vzniku prvej SRE sa v liečebnej skupine s kyselinou zoledrónovou na konci klinického skúšania nedosiahol a v porovnaní s placebom bol významne dlhší (p = 0,007). V porovnaní s placebom kyselina zoledrónová v dávke 4 mg znížila riziko SRE o 41 % v analýze viacpočetných príhod (pomer rizika = 0,59, p = 0,019).

V skupine liečenej kyselinou zoledrónovou sa v porovnaní s placebom pozorovalo štatisticky významné zlepšenie pri hodnotení bolesti (pri použití Brief Pain Inventory, BPI) po 4 týždňoch a v každom neskoršom čase počas klinického skúšania (Obrázok 1). Hodnotenie bolesti pri kyseline zoledrónovej bolo trvale pod východiskovou hodnotou a zmiernenie bolesti sprevádzala tendencia k poklesu analgetického skóre.

Obrázok 1: Priemerné zmeny skóre podľa BPI oproti východiskovej hodnote. Vyznačené sú štatisticky významné rozdiely (*p < 0,05) pri porovnaniach liečby (4 mg kyseliny zoledrónovej oproti placebu)

Placebo Δ

4 mg kyseliny zoledrónovej ���

Trvanie klinického skúšania (týždne)

Výsledky klinických skúšaní liečby TIH

Klinické skúšania hyperkalciémie vyvolanej nádorom (TIH) preukázali, že pre účinok kyseliny zoledrónovej je charakteristický pokles sérovej hladiny vápnika a pokles vylučovania vápnika močom. V klinických skúšaniach fázy I na zistenie dávky sa u pacientov s miernou až stredne závažnou hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH) skúšali účinné dávky v rozmedzí približne 1,2–2,5 mg.

Na zhodnotenie účinkov 4 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s 90 mg pamidronátu sa vo vopred plánovej analýze zlúčili výsledky dvoch pivotných multicentrických skúšaní s pacientmi s TIH. Normalizácia korigovanej sérovej hladiny vápnika bola rýchlejšia na 4. deň pri 8 mg kyseliny zoledrónovej a na 7. deň pri 4 mg a 8 mg kyseliny zoledrónovej. Pozorovali sa nasledujúce miery odpovede na liečbu:

Tabuľka 5: Podiel pacientov s úplnou odpoveďou na liečbu podľa dní v zlúčených klinických skúšaniach TIH

	4. deň	7. deň	10. deň
4 mg kyseliny zoledrónovej (N = 86)	45,3 % (p = 0,104)	82,6 % (p = 0,005)*	88,4 % (p = 0,002)*
8 mg kyseliny zoledrónovej (N = 90)	55,6 % (p = 0,021)*	83,3 % (p = 0,010)*	86,7 % (p = 0,015)*
90 mg pamidronátu (N = 99)	33,3 %	63,6 %	69,7 %
* Hodnoty p v porovnaní s pamidronátom.

Medián času do dosiahnutia normokalciémie bol 4 dni. Medián času do relapsu (opätovné zvýšenie sérovej hladiny vápnika korigovanej podľa albumínu na ≥ 2,9 mmol/l) bol 30 až 40 dní u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou oproti 17 dňom u pacientov liečených 90 mg pamidronátu (hodnoty p: 0,001 pre 4 mg a 0,007 pre 8 mg kyseliny zoledrónovej). Medzi oboma dávkami kyseliny zoledrónovej neboli štatisticky významné rozdiely.

V klinických skúšaniach bolo 69 pacientov s relapsom alebo bez odpovede na začiatočnú liečbu (4 mg, 8 mg kyseliny zoledrónovej alebo 90 mg pamidronátu) opäť liečených 8 mg kyseliny zoledrónovej. Podiel takýchto pacientov, u ktorých sa dosiahla odpoveď, bol približne 52 %. Pretože títo pacienti boli liečení len dávkou 8 mg, nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré by umožnili porovnanie s dávkou 4 mg kyseliny zoledrónovej.

V klinických skúšaniach s pacientmi s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH) bol celkový profil bezpečnosti u všetkých troch skupín liečby (4 mg a 8 mg kyseliny zoledrónovej a 90 mg pamidronátu) podobný čo do typu a závažnosti.

Pediatrická populácia

Výsledky klinických skúšaní v liečbe závažnej osteogenesis imperfecta u detských a dospievajúcich pacientov vo veku od 1 do 17 rokov

Účinky intravenózne podávanej kyseliny zoledrónovej pri liečbe detských a dospievajúcich pacientov (vo veku od 1 do 17 rokov) so závažnou osteogenesis imperfecta (typy I, III a IV) sa porovnali s intravenózne podávaným pamidronátom v jednej medzinárodnej, multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii so 74 a 76 pacientmi v každej liečebnej skupine, v uvedenom poradí. Liečba v štúdii trvala 12 mesiacov a predchádzalo jej 4- až 9-týždňové obdobie skríningu, v ktorom sa počas najmenej 2 týždňov užívali doplnky vitamínu D a elementárneho vápnika. V klinickom programe pacienti vo veku od 1 do < 3 roky dostávali 0,025 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,35 mg) každé 3 mesiace a pacienti vo veku od 3 do 17 rokov dostávali 0,05 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,83 mg) každé 3 mesiace. Na preskúmanie dlhodobej celkovej bezpečnosti a bezpečnosti pre obličky pri podávaní kyseliny zoledrónovej raz za rok alebo dvakrát za rok počas 12 mesiacov liečby v extenzii u detí, ktoré v základnej štúdii ukončili jeden rok liečby buď kyselinou zoledrónovou alebo pamidronátom, sa vykonali rozsiahle štúdie.

Primárnym cieľovým ukazovateľom v tejto štúdii bola percentuálna zmena minerálnej denzity kosti (BMD) v lumbálnej časti chrbtice po 12 mesiacoch liečby oproti východiskovým hodnotám. Odhadované účinky liečby na BMD boli podobné, ale usporiadanie klinického skúšania nepostačovalo na preukázanie noninferiority účinnosti kyseliny zoledrónovej. Najmä účinnosť na incidenciu zlomenín alebo bolesť sa jednoznačne nepreukázala. Zlomeniny dlhých kostí dolných končatín boli hlásené ako nežiaduce udalosti u približne 24 % (femur) a 14 % (tíbia) pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta liečených kyselinou zoledrónovou oproti 12 % a 5 % pacientov liečených pamidronátom, bez ohľadu na typ ochorenia a kauzalitu, ale celková incidencia zlomenín bola porovnateľná u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou a pamidronátom: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Interpretáciu rizika zlomenín komplikuje skutočnosť, že zlomeniny sú ako súčasť priebehu ochorenia častou udalosťou u pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta.

Typ nežiaducich reakcií, ktoré sa pozorovali v tejto populácii, bol podobný, ako sa predtým zaznamenal u dospelých s pokročilými zhubnými nádormi postihujúcimi kosť (pozri časť 4.8). Nežiaduce reakcie usporiadané podľa frekvencie sú uvedené v tabuľke 6. Použila sa nasledujúca obvyklá klasifikácia: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 6: Nežiaduce reakcie pozorované u detských a dospievajúcich pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta¹

Poruchy nervového systému Časté:	bolesť hlavy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti Časté:	tachykardia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Časté:	nazofaryngitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté:	vracanie, nauzea
Časté:	bolesť brucha
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté:	bolesť v končatinách, bolesť kĺbov, bolesť svalov a kostí
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté:	pyrexia, únava
Časté:	reakcie akútnej fázy, bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Veľmi časté:	hypokalciémia
Časté:	hypofosfatémia

¹Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa s frekvenciou < 5 % boli medicínsky vyhodnotené a preukázalo sa, že tieto prípady zodpovedajú stanovenému bezpečnostnému profilu kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.8).

U detských a dospievajúcich pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta sa zdá, že kyselina zoledrónová je v porovnaní s pamidronátom spojená s výraznejším rizikom reakcie akútnej fázy, hypokalciémie a nevysvetlenej tachykardie, ale tieto rozdiely sa pri ďalších infúziách znižovali.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre kyselinu zoledrónovú vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie v liečbe hyperkalciémie vyvolanej nádorom a v prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri jednorazových a opakovaných infúziách trvajúcich 5 a 15 minút, ktorými sa podalo 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledrónovej 64 pacientom s metastázami v kostiach, sa zistili nasledujúce farmakokinetické údaje, ktoré nezáviseli od dávky.

Po začatí infúzie kyseliny zoledrónovej sa plazmatické koncentrácie kyseliny zoledrónovej rýchlo zvýšili a dosiahli maximum na konci podania infúzie, po ktorom nasledoval rýchly pokles na < 10 % maxima po 4 hodinách a < 1 % maxima po 24 hodinách, s následným dlhým obdobím veľmi nízkych koncentrácií nepresahujúcich 0,1 % maxima pred druhou infúziou kyseliny zoledrónovej na 28. deň.

Intravenózne podaná kyselina zoledrónová sa eliminuje trojfázovým procesom: rýchle dvojfázové vymiznutie zo systémového obehu s polčasmi t1/2α0,24 a t1/2β1,87 hodiny, po ktorých nasleduje dlhá eliminačná fáza s konečným polčasom eliminácie t1/2γ146 hodín. Po opakovanom podávaní každých 28 dní nedošlo k akumulácii kyseliny zoledrónovej v plazme. Kyselina zoledrónová sa nemetabolizuje a vylučuje sa nezmenená obličkami. Počas prvých 24 hodín sa v moči nájde 39 ±16 % podanej dávky, zatiaľ čo zvyšok sa v zásade viaže na tkanivo kosti. Z kostného tkaniva sa veľmi pomaly uvoľňuje späť do systémového obehu a vylučuje sa obličkami. Celkový telesný klírens je 5,04 ±2,5 l/hod, a to nezávisle od dávky a bez ovplyvnenia pohlavím, vekom, rasou a telesnou hmotnosťou. Predĺženie infúzie z 5 na 15 minút znížilo koncentráciu kyseliny zoledrónovej na konci infúzie o 30 %, ale neovplyvnilo plochu pod krivkou koncentrácie oproti času.

Tak ako aj pri iných bisfosfonátoch, variabilita farmakokinetických parametrov kyseliny zoledrónovej medzi pacientmi bola vysoká.

Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje o kyseline zoledrónovej u pacientov s hyperkalciémiou alebo u pacientov s insuficienciou pečene. Kyselina zoledrónová in vitroneinhibuje ľudské enzýmy P450, nevykazuje biotransformáciu a v štúdiách na zvieratách sa v stolici našli < 3 % podanej dávky, čo naznačuje, že funkcia pečene nezohráva významnú úlohu vo farmakokinetike kyseliny zoledrónovej.

Pri určení vzťahu medzi renálnym klírensom kyseliny zoledrónovej a klírensom kreatinínu predstavoval renálny klírens 75 ±33 % klírensu kreatinínu, ktorého priemerná hodnota bola 84 ±29 ml/min (rozmedzie 22–143 ml/min) u 64 sledovaných pacientov s karcinómom. Analýza v tejto skupine ukázala, že u pacienta s klírensom kreatinínu 20 ml/min (závažné poškodenie funkcie obličiek) alebo 50 ml/min (stredne závažné poškodenie) bude zodpovedajúci predpokladaný klírens kyseliny zoledrónovej 37 % alebo 72 %, v uvedenom poradí, hodnoty pacienta, ktorý má klírens kreatinínu 84 ml/min. Sú dostupné len obmedzené farmakokinetické údaje o pacientoch so závažnou insuficienciou obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

Kyselina zoledrónová nemá afinitu ku krvinkám a jej väzba na plazmatické bielkoviny je nízka (približne 56 %) a nezávisí od koncentrácie kyseliny zoledrónovej.

Osobitné skupiny pacientov

Detskí a dospievajúci pacienti

Obmedzené farmakokinetické údaje u detí so závažnou osteogenesis imperfecta naznačujú, že farmakokinetika kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 3 až 17 rokov je podobná ako u dospelých pri podobnej hladine dávky mg/kg. Vek, telesná hmotnosť, pohlavie a klírens kreatinínu zrejme nemajú žiadny vplyv na systémovú expozíciu kyseline zoledrónovej.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

Najvyššia jednorazová intravenózna dávka bez letálneho účinku bola 10 mg/kg telesnej hmotnosti u myší a 0,6 mg/kg u potkanov.

Subchronická a chronická toxicita

Kyselina zoledrónová bola dobre tolerovaná, keď sa subkutánne podávala potkanom a intravenózne psom v dávkach do 0,02 mg/kg denne počas 4 týždňov. Podávanie 0,001 mg/kg/deň subkutánne potkanom a 0,005 mg/kg intravenózne psom raz za 2–3 dni počas až 52 týždňov bolo tiež dobre tolerové.

Najčastejším nálezom v štúdiách pri opakovanom podávaní bolo zväčšenie primárnej trabekulárnej časti kosti v metafýzach dlhých kostí u rastúcich zvierat pri takmer všetkých dávkach, čo bol nález v súlade s farmakologickou antiresorpčnou účinnosťou látky.

Bezpečné rozmedzie dávok vzhľadom na účinky na obličky bolo úzke v štúdiách pri dlhodobom opakovanom parenterálnom podávaní zvieratám, ale kumulatívne hladiny bez nežiaducich príhod v štúdiách pri jednorazovom podaní (1,6 mg/kg) a pri opakovanom podávaní až do jedného mesiaca (0,06–0,6 mg/kg/deň) nenaznačili účinky na obličky pri dávkach ekvivalentných alebo prevyšujúcich najvyššiu plánovanú terapeutickú dávku u ľudí. Dlhodobejšie opakované podávanie v dávkach, ktoré zahrnulo aj najvyššiu plánovanú terapeutickú dávku kyseliny zoledrónovej u ľudí, vyvolalo toxické účinky v iných orgánoch vrátane gastrointestinálneho traktu, pečene, sleziny a pľúc, ako aj v mieste podania intravenóznej injekcie.

Reprodukčná toxicita

Kyselina zoledrónová bola teratogénna u potkanov v subkutánnych dávkach > 0,2 mg/kg. Hoci sa u králikov nepozorovala žiadna teratogenita alebo fetotoxicita, zistila sa toxicita pre matky. Dystokia sa pozorovala pri najnižšej skúšanej dávke u potkanov (0,01 mg/kg telesnej hmotnosti).

Mutagenita a karcinogenita

Kyselina zoledrónová nebola mutagénna vo vykonaných testoch mutagenity a testy na karcinogenitu neposkytli žiadne dôkazy o karcinogénnom potenciále.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol E421

Trinátriumcitrát

Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Aby sa predišlo možným inkompatibilitám, koncentrát Zoledronic acid Ranbaxy sa má zriediť s 0,9 % m/V roztokom chloridu sodného (9 mg/ml) alebo 5 % m/V roztokom glukózy (50 mg/ml).

Tento liek sa nesmie miešať s infúznymi roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny ako napr. Ringerov laktátový roztok a má sa podať formou jednorazového intravenózneho roztok v osobitnej infúznej súprave.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Roztok kyseliny zoledrónovej je stabilný počas 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C po zriedení 100 ml 0,9 % m/V fyziologického roztoku (9 mg/ml) alebo 5 % m/V roztoku glukózy (50 mg/ml).

Po nariedení v aseptických podmienkach sa má z mikrobiologického hľadiska roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností nemá presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C. Roztok uchovávaný v chladničke sa má pred podaním zohriať na izbovú teplotu.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného infúzneho roztoku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Zoledronic acid Ranbaxy 4 mg/5 ml infúzny koncentrát sa dodáva v baleniach obsahujúcich 1,4 alebo 10 injekčných liekoviek.

Plastová injekčná liekovka: 6 ml injekčná liekovka z číreho, bezfarebného plastu (kopolymér cykloalkénu) uzatvorená so sivou gumenou zátkou a utesnená hliníkovým viečkom so sivým plastovým vyklápacím viečkom.

Sklenená injekčná liekovka: 6 ml injekčná liekovka zo skla typu I uzatvorená so sivou gumenou zátkou a utesnená hliníkovým viečkom so sivým plastovým vyklápacím viečkom.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred podaním sa 5 ml koncentrátu z jednej injekčnej liekovky alebo objem koncentrátu odobratý podľa potreby má ďalej zriediť so 100 ml infúzneho roztoku bez obsahu vápnika [0,9 % m/V roztok chloridu sodného (9 mg/ml) alebo 5 % m/V roztok glukózy (50 mg/ml)].

Ďalšie informácie o zaobchádzaní so Zoledronic acid Ranbaxy, vrátane pokynov na prípravu znížených dávok, sú uvedené v časti 4.2.

Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy. Len na jednorazové použitie.

Použiť sa má len číry roztok bez viditeľných častíc a bez zafarbenia.

Zdravotníckym pracovníkom sa odporúča, aby nepoužitý Zoledronic acid Ranbaxy nelikvidovali prostredníctvom kanalizácie.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ranbaxy UK Limited

Building 4, Chiswick Park

566 Chiswick High Road

W4 5YE Londýn, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0533/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 05.12.2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2014