Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2012/07155

Písomná informácia pre používateľa

ZOLEMED 4 mg/5 ml

infúzny koncentrát

Kyselina zoledrónová

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako vám podajú tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Zolemed a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám podajú Zolemed

3. Ako používať Zolemed

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Zolemed

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Zolemed a na čo sa používa

Liečivo v lieku Zolemed je kyselina zoledrónová, ktorá patrí do skupiny látok nazývaných bisfosfonáty. Kyselina zoledrónová účinkuje tak, že sa viaže na kosť a spomaľuje prestavbu kosti. Používa sa:

• na predchádzanie komplikácií v kostiach, napr. zlomenín u dospelých pacientov s metastázami v kostiach (pri šírení rakoviny z prvotného miesta výskytu do kostí).

• na zníženie množstva vápnika v krvi u dospelých pacientov, keď prítomnosť nádoru spôsobuje jeho prílišný vzostup. Nádory môžu urýchliť normálnu prestavbu kosti tým, že sa zvýši uvoľňovanie vápnika z kosti. Tento stav sa označuje ako hyperkalciémia vyvolaná nádorom (TIH).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám podajú Zolemed

Dôsledne dodržiavajte všetky pokyny, ktoré vám dal váš lekár.

Pred začatím liečby liekom Zolemed vám lekár urobí vyšetria krvi a v pravidelných intervaloch bude kontrolovať vašu odpoveď na liečbu.

Zolemed vám nesmie byť podaný:

• ak ste alergický na kyselinu zoledrónovú, iný bisfosfonát (skupina látok, do ktorej patrí Zolemed) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak dojčíte.

Predtým, ako vám podajú Zolemed, informujte svojho lekára:

• ak máte alebo ste mali ťažkosti s obličkami,

• ak máte alebo ste mali bolesti, opuch alebo zníženú citlivosť čeľuste, pocit ťažoby v čeľusti alebo sa vám uvoľnil zub,

• ak máte podstúpiť ošetrenie zubov alebo máte podstúpiť zubný chirurgický zákrok, povedzte svojmu zubnému lekárovi, že sa liečite liekom Zolemed.

U pacientov liečených Zolemedom boli zaznamenané znížené hladiny vápnika v krvi (hypokalciémia), vedúce niekedy k svalovým kŕčom, suchej pokožke a pocitu pálenia. Popri závažnej hypokalciémii bol druhotne zaznamenaný nepravidelný tlkot srdca (srdcová arytmia), záchvaty, kŕče a zášklby (tetania). V niektorých prípadoch môže byť hypokalciémia život ohrozujúca. Ak sa vás čokoľvek z uvedeného týka, oznámte to ihneď svojmu lekárovi.

Pacienti vo veku 65 rokov a starší

Zolemed sa môže podávať ľuďom vo veku 65 rokov a starším. Nedokázalo sa, že by boli potrebné osobitné bezpečnostné opatrenia.

Deti a dospievajúci

Zolemed sa neodporúča na použitie u dospievajúcich a detí mladších ako 18 rokov.

Iné lieky a Zolemed

Ak užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi. Je zvlášť dôležité, aby ste povedali svojmu lekárovi, ak užívate aj:

• Aminoglykozidy (liečivá používané na liečbu závažných infekcií), pretože kombinácia týchto liečiv s bisfosfonátmi môže spôsobiť, že sa hladina vápnika v krvi príliš zníži.

• Talidomid (liečivo používané na liečbu určitého typu rakoviny krvi postihujúcej kosť) alebo akékoľvek iné liečivá, ktoré môžu poškodiť vaše obličky.

• Lieky, ktoré obsahujú kyselinu zoledrónovú používané na liečbu osteoporózy a iných, nie nádorových ochorení kostí alebo akýkoľvek iný bisfosfonát, pretože kombinované účinky týchto liekov používaných spolu so Zolemedom nie sú známe.

• Lieky s antiangiogénnym účinkom (používané na liečbu rakoviny), pretože ich kombinácia s kyselinou zoledrónovou sa spájala so zvýšeným rizikom osteonekrózy čeľuste (ONJ).

Tehotenstvo a dojčenie

Zolemed vám nepodajú, ak ste tehotná. Povedzte svojmu lekárovi, ak ste tehotná alebo ak si myslíte, že ste tehotná.

Zolemed vám nesmú podať, ak dojčíte.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať akýkoľvek liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Vyskytli sa veľmi zriedkavé prípady únavy a ospalosti pri používaní kyseliny zoledrónovej. Preto buďte opatrný pri vedení vozidla, obsluhe strojov alebo vykonávaní iných činností, ktoré vyžadujú zvýšenú pozornosť.

Zolemed obsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvosodíka.

3. Ako používať Zolemed

• Zolemed smie podať len zdravotnícky pracovník, ktorý je vyškolený v intravenóznom podávaní bisfosfonátov, t.j. cez žilu.

• Váš lekár vám odporučí, aby ste pred každým podaním vypili dostatok vody, čo pomôže zabrániť strate vody z tela.

• Dôsledne dodržiavajte všetky ďalšie pokyny, ktoré vám dá váš lekár, zdravotná sestra alebo lekárnik.

Koľko Zolemedusa podáva

• Zvyčajná podaná jednorazová dávka je 4 mg.

• Ak máte problém s obličkami, lekár vám podá nižšiu dávku v závislosti od závažnosti vášho problému s obličkami.

Ako často sa Zolemed podáva

• Ak dostávate liečbu na predchádzanie komplikácií v kostiach spôsobených metastázami v kostiach, dostanete jednu infúziu lieku Zolemed každé tri až štyri týždne.

• Ak sa dostávate liečbu na zníženie množstva vápnika v krvi, dostanete za normálnych okolnosí

len jednu infúziu lieku Zolemed.

Ako sa Zolemed podáva

• Zolemed sa podáva po kvapkách (infúziou) do žily, ktorá má trvať minimálne 15 minút a má sa podať formou jednorazového vnútrožilového roztoku osobitnou infúznou súpravou.

Pacientom, ktorých hladina vápnika v krvi nie je príliš vysoká, sa predpíšu aj doplnky vápnika a vitamínu D, ktoré majú užívať každý deň.

Ak vám podajú viac Zolemedu, ako sa má

Ak ste dostali vyššie ako odporúčané dávky, lekár vás musí starostlivo sledovať. Dôvodom je, že sa u vás môžu objaviť poruchy sérových elektrolytov (napr. abnormálne hladiny vápnika, fosforu a horčíka) a/alebo poruchy funkcie obličiek vrátane ťažkého poškodenia obličiek. Ak sa vám hladina vápnika príliš zníži, môže byť potrebné, aby vám infúziou podali ďalší vápnik.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.Nežiaduce účinky sú hodnotené na základe nasledujúcich informácií o frekvencii, s ktorou sa vyskytujú:

• veľmi časté (vyskytujú sa viac ako u 1 z 10 pacientov)

• časté (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov zo 100)

• menej časté (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 1 000)

• zriedkavé (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 10 000)

• veľmi zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 pacienta z 10 000)

• neznáme (z dostupných údajov)

Ihneď povedzte svojmu lekárovi o ktoromkoľvek z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov:

Časté:

• závažné poškodenie funkcie obličiek (za normálnych okolností to lekár zistí prostredníctvom špecifických krvných testov),

• nízka hladina vápnika v krvi.

Menej časté:

• bolesť v ústach, bolesť zubov a/alebo čeľuste, opuch alebo bolestivé miesta v ústach, znížená citlivosť alebo pocit ťažoby v čeľusti, alebo uvoľnenie zuba. Môžu to byť príznaky poškodenia kosti v čeľusti (osteonekrózy). Ak sa u vás vyskytnú takéto príznaky, okamžite o tom povedzte svojmu lekárovi a zubnému lekárovi.

• nepravidelný rytmus srdca (fibrilácia predsiení) sa pozoroval u pacientok, ktoré dostávali kyselinu zoledrónovú pri postmenopauzálnej osteoporóze. V súčasnosti nie je jasné, či tento nepravidelný srdcový rytmus spôsobuje kyselina zoledrónová, ak sa však u vás takéto príznaky vyskytnú po podaní kyseliny zoledrónovej, oznámte to svojmu lekárovi.

• závažná alergická reakcia: dýchavičnosť, opuch najmä tváre a hrdla.

Veľmi zriedkavé:

• ako následok nízkych hodnôt vápnika: nepravidelný tlkot srdca (srdcová artymia; druhotne pri hypokalciémii), záchvaty, strnulosť a tetania (druhotne pri hypokalciémii).

Hneď, ako je to možné, povedzte svojmu lekárovi o ktoromkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov:

Veľmi časté:

• nízka hladina fosfátu v krvi.

Časté:

• bolesť hlavy a príznaky podobné chrípke, ktoré zahŕňajú horúčku, únavu, slabosť, ospalosť, zimnicu a bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. Vo väčšine prípadov nie je potrebná osobitná liečba a príznaky zakrátko vymiznú (po niekoľkých hodinách alebo dňoch),

• žalúdočné a črevné ťažkosti ako nevoľnosť, vracanie, ako aj strata chuti do jedla,

• zápal spojoviek,

• nízky počet červených krviniek (mélokrvnosť).

Menej časté:

• reakcie z precitlivenosti,

• nízky krvný tlak,

• bolesť hrudníka,

• kožné reakcie (sčervenanie a opuch) v mieste podania infúzie, vyrážky, svrbenie,

• vysoký krvný tlak, dýchavičnosť, závraty, poruchy spánku, pocit pichania alebo strata citlivosti v rukách alebo chodidlách, hnačka,

• nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek,

• nízke hladiny horčíka a draslíka v krvi. Lekár to bude sledovať a urobí potrebné opatrenia.

• ospalosť,

• slzenie očí, citlivosť očí na svetlo,

• náhly pocit chladu spojený s mdlobou, ochabnutosťou alebo kolapsom,

• ťažkosti s dýchaním spojené so sipotom alebo kašľom,

• žihľavka.

Zriedkavé:

• pomalý tep srdca,

• zmätenosť,

• zriedkavo sa môže vyskytnúť nezvyčajná zlomenina stehennej kosti, hlavne u pacientov dlhodobo liečených na osteoporózu. Ak začnete pociťovať bolesť, slabosť alebo nepríjemný pocit v stehne, bedre alebo v slabine, kontaktujte svojho lekára, pretože to môže byť prvotný príznak možnej zlomeniny stehennej kosti,

• intersticiálna choroba pľúc (zápal tkaniva okolo vzduchových mechúrikov v pľúcach).

Veľmi zriedkavé:

• mdloby spôsobené nízkym tlakom krvi,

• silná, príležitostne ochromujúca bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov,

• bolestivé sčervenanie a/alebo opuch oka.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Zolemed

Váš lekár, zdravotná sestra alebo lekárnik vedia, ako správne uchovávať Zolemed.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Zolemed obsahuje

• Liečivo je kyselina zoledrónová. Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej (čo je ekvivalentné 4,264 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej).

• Ďalšie zložky sú: manitol, trinátriumcitrát, voda na injekciu.

Ako vyzerá Zolemed a obsah balenia

Zolemed sa dodáva ako číry bezfarebný infúzny koncentrát (sterilný koncentrát) v injekčnej liekovke z plastu. Jedna injekčná liekovka obsahuje 5 ml koncentrátu.

Zolemed sa dodáva v baleniach obsahujúcich 1, 4 alebo 10 injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

CANDE s.r.o.,

E. Belluša 6752/4,

921 01 Piešťany,

Slovenská republika

Výrobca

Actavis Italy S.p.A.

Via Pasteur 10

20014 Nerviano (MI)

Taliansko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v júni 2013.

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Ako pripraviť a podať Zolemed

- Na prípravu infúzneho roztoku obsahujúceho 4 mg Zolemedu, ďalej narieďte koncentrát Zolemed(5,0 ml) so 100 ml infúzneho roztoku, ktorý neobsahuje vápnik alebo iné dvojmocné katióny. Ak je potrebná nižšia dávka Zolemedu, najprv odoberte príslušmý objem, ako je to uvedené nižšie, a potom ho ďalej narieďte so 100 ml infúzneho roztoku. Aby sa zabránilo prípadným inkompatibilitám, infúzny roztok použitý na nariedenie musí byť buď 0,9 % roztok chloridu sodného, alebo 5% roztok glukózy.

Nemiešajte koncentrát Zolemedu s roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napríklad Ringerov laktátový roztok.

Pokyny na prípravu znížených dávok Zolemedu:

Odoberte príslušný objem potrebného koncentrátu nasledovne:

• 4,4 ml na dávku 3,5 mg

• 4,1 ml na dávku 3,3 mg

• 3,8 ml na dávku 3,0 mg

- Len na jednorazové použitie. Nespotrebovaný roztok sa má zlikvidovať. Má sa použiť len číry roztok bez viditeľných častíc a bez zafarbenia. Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy.

- Čas použiteľnosti po nariedení:Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná počas 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C a pri 25 °C po nariedení so 100 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného alebo 100 ml roztoku glukózy. Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite po príprave. Ak sa nepoužije okamžite, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností nemá presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C. Roztok uchovávaný v chladničke sa má pred podaním zohriať na teplotu miestnosti.

- Roztok obsahujúci kyselinu zoledrónovú sa podáva formou jednorazovej intravenóznej infúzie počas 15 minút osobitnou infúznou súpravou. Pred liečbou a po liečbe liekom Zolemed musia byť pacienti vyšetrení, aby sa zabezpečilo, že sú dostatočne hydratovaní.

- Keďže nie sú k dispozícii dostupné údaje o kompatibilite Zolemedu s inými intravenózne podávanými liečivami, Zolemed sa nesmie miešať s inými liekmi/liečivami a vždy sa má podávať osobitnou infúznou súpravou.

Ako uchovávať Zolemed

- Zolemed uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

- Zolemed nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na injekčnej liekovke a obale po EXP.

- Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

- Podmienky uchovávania lieku Zolemed po nariedení, pozri časť „Čas použiteľnosti po nariedení“.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č. 2012/07155

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

ZOLEMED 4 mg/5 ml, infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka s 5 ml koncentrátu obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej (čo je ekvivalentné 4,264 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej).

Jeden ml koncentrátu obsahuje 0,8 mg kyseliny zoledrónovej (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry a bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Prevencia príhod súvisiacich so skeletom (patologické zlomeniny, kompresia miechy, rádioterapia alebo chirurgický zákrok na kosti, alebo hyperkalciémia vyvolaná nádorom) u dospelých pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách.

• Liečba dospelých pacientov s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Zolemed musia predpisovať a pacientom podávať len zdravotnícki pracovníci, ktorí majú skúsenosti s intravenóznym podávaním bisfosfonátov.

Dávkovanie

Prevencia príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách je 4 mg kyseliny zoledrónovej každé 3 až 4 týždne.

Pacientom sa má perorálne podávať aj doplnok 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D denne.

Pri rozhodovaní o liečbe na pacich so skehod súvisiacich so skeletom u pacientov s metastázami v kostiach sa má vziať do úvahy, že účinok liečby sa prejaví za 2-3 mesiace.

Liečba TIH

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka pri hyperkalciémii (vápnik v sére korigovaný podľa albumínu >12,0 mg/dl alebo 3,0 mmol/l) je jednorazová dávka 4 mg kyseliny zoledrónovej.

Poškodenie funkcie obličiek

TIH:

O liečbe Zolemedom u pacientov s TIH, ktorí majú aj ťažké poškodenie funkcie obličiek, sa má uvažovať len po vyhodnotení rizík a prospešnosti liečby. Z klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s kreatinínom v sére > 400 μmol/l alebo > 4,5 mg/dl. Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s TIH s kreatinínom v sére < 400 μmol/l alebo < 4,5 mg/dl (pozri časť 4.4).

Prevencia príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách:

Pri začatí liečby Zolemedom u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo metastatickými léziami kostí pri solídnych nádoroch sa majú stanoviť kreatinín v sére a klírens kreatinínu (CLcr). CLcr sa vypočíta zo sérového kreatinínu pomocou Cockcroftovho-Gaultovho vzorca. Použitie Zolemedu sa neodporúča u pacientov, ktorí majú pred začatím liečby ťažké poškodenie funkcie obličiek, definované u tejto skupiny pacientov ako CLcr < 30 ml/min. Z klinických skúšaní s kyselinou zoledrónovou boli vylúčení pacienti s kreatinínom v sére > 265 μmol/l alebo > 3,0 mg/dl.

U pacientov s metastázami v kostiach, ktorí majú pred začatím liečby mierne až stredne ťažké poškodenie funkcie obličiek, definované u tejto skupiny pacientov ako CLcr 30–60 ml/min, sa odporúča nasledujúca dávka Zolemedu (pozri aj časť 4.4):

Východiskový klírens kreatinínu (ml/min)	Odporúčaná dávka Zolemedu*
> 60	4,0 mg kyseliny zoledrónovej
50 – 60	3,5 mg* kyseliny zoledrónovej
40 – 49	3,3 mg* kyseliny zoledrónovej
30 – 39	3,0 mg* kyseliny zoledrónovej

* Dávky sa vypočítali za predpokladu cieľovej AUC 0,66 (mg x hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Predpokladá sa, že zníženými dávkami u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa dosiahne rovnaká AUC aká sa pozoruje u pacientov s klírensom kreatinínu 75 ml/min.

Po začatí liečby sa pred každou dávkou Zolemedu má stanoviť hladina sérového kreatinínu a liek sa nemá podať, ak sa zhoršila funkcia obličiek.

V klinických skúšaniach sa zhoršenie funkcie obličiek definovalo ako:

- Zvýšenie o 0,5 mg/dl alebo 44 μmol/l u pacientov s normálnou východiskovou hodnotou kreatinínu v sére (< 1,4 mg/dl alebo < 124 μmol/l);

- Zvýšenie o 1,0 mg/dl alebo 88 μmol/l u pacientov s abnormálnou východiskovou hodnotou kreatinínu (> 1,4 mg/dl alebo > 124 μmol/l).

V klinických skúšaniach sa kyselina zoledrónová opätovne nasadila, len ak sa hladina kreatinínu vrátila do rozmedzia 10 % nad východiskovou hodnotou (pozri časť 4.4). Liečba Zolemedom sa má opätovne nasadiť v rovnakej dávke ako pred prerušením liečby.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 1 rok až 17 rokov neboli stanovené. V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Spôsob podania

Intravenózne použitie.

Zolemed 4 mg/5 ml infúzny koncentrát, ďalej zriedený v 100 ml (pozri časť 6.6), sa má podať ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca nie menej ako 15 minút.

U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúčajú znížené dávky kyseliny zoledrónovej (pozri časť „Dávkovanie” vyššie a časť 6.3).

Pokyny na prípravu znížených dávok Zolemedu

Podľa potreby odoberte nasledujúci príslušný objem koncentrátu:

- 4,4 ml na dávku 3,5 mg

- 4,1 ml na dávku 3,3 mg

- 3,8 ml na dávku 3,0 mg

Odobraté množstvo koncentrátu sa musí ďalej zriediť so 100 ml sterilného 0,9 % m/V roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) alebo 5 % m/V roztoku glukózy (50 mg/ml). Dávka sa musí podať formou jednorazovej intravenóznej infúzie trvajúcej nie menej ako 15 minút.

Zolemed sa nesmie miešať s infúznymi roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny ako napr. Ringerov laktátový roztok a má sa podať formou jednorazového intravenózneho roztoku osobitnou infúznou súpravou.

Pred podaním a po podaní lieku Zolemed musia byť pacienti dobre hydratovaní.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo, na iné bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Dojčenie (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Pred podaním lieku Zolemed musia byť pacienti vyšetrení, aby sa overilo, či sú dostatočne hydratovaní.

U pacientov s rizikom zlyhávania srdca sa má predísť nadmernej hydratácii.

Po začatí liečby Zolemedom sa majú pozorne sledovať bežné metabolické parametre súvisiace s hyperkalciémiou ako napr. sérové hladiny vápnika, fosfátu a horčíka. Ak sa objaví hypokalciémia, hypofosfatémia alebo hypomagneziémia, môže byť potrebná krátkodobá doplnková liečba. Neliečení pacienti s hyperkalciémiou mávajú spravidla určitý stupeň poruchy funkcie obličiek, preto sa má zvážiť starostlivé sledovanie funkcie obličiek.

Pacienti, ktorí sa liečia Zolemedom sa nemajú súbežne liečiť inými liekmi obsahujúcimi kyselinu zoledrónovú alebo akýkoľvek iný bisfosfonát, pretože kombinované účinky týchto liečiv nie sú známe.

Insuficiencia obličiek

Stav pacientov s TIH a preukázaným zhoršením funkcie obličiek je nutné patrične zhodnotiť a zvážiť, či možný prínos liečby Zolemedom prevažuje nad možným rizikom.

Pri rozhodovaní o tom, či pacientom s metastázami v kostiach podať preventívnu liečbu proti príhodám súvisiacim so skeletom, treba vziať do úvahy, že účinok liečby nastupuje za2-3 mesiace.

Kyselina zoledrónová používaná tak, ako je uvedené v častiach 4.1 a 4.2 sa spájala s hláseniami poruchy funkcie obličiek. Faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek zahŕňajú dehydratáciu, už existujúcu poruchu funkcie obličiek, viaceré liečebné cykly kyseliny zoledrónovej a iných bisfosfonátov ako aj použitie iných liekov s nefrotoxickým účinkom. Hoci sa podaním kyseliny zoledrónovej v dávke 4 mg počas 15 minút toto riziko zníži, zhoršenie funkcie obličiek sa napriek tomu môže vyskytnúť. Zhoršenie funkcie obličiek, progresia do zlyhania obličiek a dialýzy sa hlásilo u pacientov po úvodnej dávke alebo jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej. U niektorých pacientov sa pri dlhodobom podávaní kyseliny zoledrónovej v odporúčaných dávkach na predchádzanie príhod súvisiacich so skeletom objavujú aj zvýšenia sérových hladín kreatinínu, hoci menej často.

U pacientov sa pred každou dávkou Zolemedu majú stanoviť sérové hladiny kreatinínu. Po začatí liečby sa u pacientov s metastázami v kostiach s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek odporúčajú nižšie dávky Zolemedu. U pacientov, u ktorých sa dokáže zhoršenie funkcie obličiek počas liečby sa má používanie lieku Zolemed prerušiť. Zolemed sa má opätovne podať len ak sa hladina kreatinínu vráti do rozmedzia 10 % nad východiskovú hodnotu. Liečba Zolemedom sa má opätovne začať v rovnakej dávke aká sa podávala pred prerušením liečby.

Z pohľadu možného vplyvu kyseliny zoledrónovej na funkciu obličiek, nedostatok klinických údajov o bezpečnosti u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby (v klinických skúšaniach definovaná ako hladina sérového kreatinínu ≥ 400 μmol/l alebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientov s TIH a ≥ 265 μmol/l alebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientov s rakovinou a metastázami v kostiach, v uvedenom poradí) a len obmedzené farmakokinetické údaje u pacientov ťažkým poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby (klírens kreatinínu < 30 ml/min), sa použitie Zolemedu neodporúča u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek.

Insuficiencia pečene

Keďže u pacientov so závažnou insuficienciou pečene sú dostupné len obmedzené klinické údaje, nie je možné poskytnúť žiadne osobitné odporúčania pre túto skupinu pacientov.

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste (ONJ) bola hlásená u pacientov, prevažne u tých s rakovinou, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kosti ako napr. kyselinu zoledrónovú. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela s dentálnymi zákrokmi ako napr. extrakcia zuba. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy.

Pri hodnotení rizika vzniku ONJ u individuálneho pacienta sa majú vziať do úvahy nasledujúce rizikové faktory:

- Účinnosť bisfosfonátu (vyššie riziko pri vysoko účinných látkach), cesta podania (vyššie riziko pri parenterálnom podaní) a kumulatívna dávka.

- Rakovina, chemoterapia (pozri časť 4.5), rádioterapia, kortikosteroidy, fajčenie.

- Choroba zubov v anamnéze, nedostatočná hygiena ústnej dutiny, porucha ďasien, invazívne dentálne zákroky a nesprávne priliehajúce zubné protézy.

Pred liečbou bisfosfonátmi sa u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi má zvážiť vyšetrenie chrupu s náležitými preventívnymi dentálnymi zákrokmi.

Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyhnúť invazívnym dentálnym zákrokom. Pacientom, u ktorých sa vyvinie osteonekróza čeľuste počas liečby bisfosfonátmi, môže dentálna chirurgia zhoršiť stav. Pre pacientov vyžadujúcich dentálne zákroky neexistujú žiadne dostupné údaje, ktoré by naznačovali, či prerušenie liečby bisfosfonátmi znižuje riziko osteonekrózy čeľuste. Klinické posúdenie ošetrujúcim lekárom má usmerňovať plán liečby každého pacienta založený na individuálnom posúdení prínosu a rizika.

Bolesť svalov a kostí

Počas skúsenosti po uvedení lieku na trh bola u pacientov, ktorí dostávali kyselinu zoledrónovú tak, ako je uvedené v časti 4.1 a 4.2, hlásená silná a zriedkavo obmedzujúca bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. Takéto hlásenia však neboli časté. Čas od nástupu príznakov sa rôznil od jedného dňa do niekoľkých mesiacov od začiatku liečby. U väčšiny pacientov sa príznaky zmiernili po skončení liečby. Obnovenie liečby kyselinou zoledrónovou alebo iným bisfosfonátom viedlo v podskupine pacientov k opätovnému výskytu príznakov.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Hypokalciémia

U pacientov liečených Zolemedom sa zaznamenala hypokalciémia. Popri prípadoch závažnej hypokalciémie sa sekundárne zaznamenali srdcové arytmie a neurologické nežiaduce udalosti (vrátane záchvatov, strnulosti a tetanie). Zaznamenali sa prípady závažnej hypokalciémie vyžadujúcej hospitalizáciu. V niektorých prípadoch sa môže vyskytnúť život ohrozujúca hypokalciémia (pozri časť 4.8).

Zolemed obsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

V klinických skúšaniach sa kyselina zoledrónová použitá tak, ako je uvedené v časti 4.1 a 4.2, podávala súbežne s bežne používanými protinádorovými liekmi, diuretikami, antibiotikami a analgetikami bez toho, aby sa vyskytli klinicky zjavné interakcie. Kyselina zoledrónová sa in vitro neviaže vo významnej miere na bielkoviny plazmy a neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2), ale žiadne formálne klinické interakčné skúšania sa nevykonali.

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní bisfosfonátov s aminoglykozidmi, pretože obidve liečivá môžu mať aditívny účinok, čo má za následok nižšiu sérovú hladinu vápnika počas dlhších období, ako sa požaduje.

Pri použití Zolemedu s inými potenciálne nefrotoxickými liekmi je nutná opatrnosť. Počas liečby sa má pozornosť venovať aj možnému vzniku hypomagneziémie.

U pacientov s mnohopočetným myelómom sa môže zvýšiť riziko poruchy funkcie obličiek pri používaní Zolemedu v kombinácii s talidomidom.

Opatrnosť sa odporúča pri podávaní Zolemedu súbežne s liekmi s antiangiogénnym účinkom z dôvodu hlásení o zvýšenom výskyte ONJ u pacientov liečených súbežne týmito liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Štúdie reprodukčnej toxicity kyseliny zoledrónovej na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe. Zolemed sa nemá používať počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do ľudského mlieka. Zolemed je kontraindikovaný u dojčiacich žien (pozri časť 4.3).

Fertilita

Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu rodičov a generácie F1 sa vyhodnotili u potkanov. Výsledkom boli vystupňované farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá súvislosť s inhibíciou metabolizácie kostrového vápnika vyvolanou touto látkou, ktorá spôsobila hypokalciémiu v období pôrodu, čo je skupinový účinok bisfosfonátov, dystokiu a predčasné ukončenie skúšania. Tieto výsledky tak znemožnili stanovenie definitívneho účinku kyseliny zoledrónovej na fertilitu ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nežiaduce reakcie, ako napr. závrat a somnolencia môžu mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, preto je potrebná opatrnosť pri používaní Zolemedu v čase vedenia vozidiel a obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Do troch dní po podaní kyseliny zoledrónovej tak, ako je uvedené v časti 4.1 a 4.2 bola často hlásená reakcia akútnej fázy s príznakmi, ktoré zahŕňali bolesť kostí, horúčku, únavu, bolesť kĺbov, bolesť svalov a zimnicu, tieto príznaky obvykle ustúpia počas niekoľkých dní (pozri opis vybraných nežiaducich reakcií).

Významné identifikované riziká pri kyseline zoledrónovej v schválených indikáciách sú nasledovné:

Porucha funkcie obličiek, osteonekróza čeľuste, reakcia akútnej fázy, hypokalciémia, nežiaduce udalosti súvisiace s očami, fibrilácia predsiení, anafylaxia. Frekvencia každého z týchto identifikovaných rizík je uvedená v tabuľke 1.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 sa zozbierali z klinických skúšaní a hlásení po uvedení lieku na trh po prevažne dlhodobej liečbe 4 mg kyseliny zoledrónovej:

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému Časté:	Anémia
Menej časté:	Trombocytopénia, leukopénia
Zriedkavé:	Pancytopénia
Poruchy imunitného systému Menej časté:	Reakcia z precitlivenosti
Zriedkavé:	Angioneurotický edém
Psychické poruchy Menej časté:	Úzkosť, poruchy spánku
Zriedkavé:	Zmätenosť
Poruchy nervového systému Časté:	Bolesť hlavy
Menej časté:	Závraty, parestézie, porucha vnímania chuti, hypestézie, hyperestézie, tremor, somnolencia
Veľmi zriedkavé:	Záchvaty, strnulosť a tetania (sekundárne pri hypokalciémii)
Poruchy oka Časté:	Konjunktivitída
Menej časté:	Neostré videnie, skleritída a zápal orbity
Veľmi zriedkavé:	Uveitída, episkleritída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté:	Hypertenzia, hypotenzia, fibrilácia predsiení, hypotenzia vedúca k synkope alebo kolapsu cirkulácie
Zriedkavé:	Bradykardia
Veľmi zriedkavé:	Srdcová arytmia (sekundárne pri hypokalciémii)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté:	Dyspnoe, kašeľ, bronchokonstrikcia
Zriedkavé:	Intersticiálna choroba pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté:	Nauzea, vracanie, anorexia
Menej časté:	Hnačka, zápcha, bolesť brucha, dyspepsia, stomatitída, sucho v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté:	Pruritus, vyrážka (vrátane erytematóznej a makulárnej vyrážky), zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté:	Bolesť kosti, bolesť svalov, artralgia, bolesť postihujúca celé telo
Menej časté:	Svalové kŕče, osteonekróza čeľuste
Poruchy obličiek a močových ciest Časté:	Zhoršenie funkcie obličiek
Menej časté:	Akútne zlyhanie obličiek, hematúria, proteinúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté:	Horúčka, syndróm podobný chrípke (zahŕňajúci únavu, zimnicu, nevoľnosť a návaly tepla)
Menej časté:	Asténia, periférny edém, reakcie v mieste podania injekcie (zahŕňajúce bolesť, podráždenosť, opuch, induráciu), bolesť na hrudi, zvýšenie telesnej hmotnosti, anafylaktická reakcia/šok, urtikária
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Veľmi časté:	Hypofosfatémia
Časté:	Zvýšená hladina kreatinínu a močoviny v krvi, hypokalciémia
Menej časté:	Hypomagneziémia, hypokaliémia
Zriedkavé:	Hyperkaliémia, hypernatriémia

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Porucha funkcie obličiek

Kyselina zoledrónová použitá tak, ako je uvedené v častiach 4.1 a 4.2 sa dávala do súvislosti s hláseniami poruchy funkcie obličiek. V súhrnnej analýze údajov o bezpečnosti z registrovaných klinických skúšaní prevencie príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými zhubnými nádormi postihujúcimi kosť bola frekvencia očakávaných nežiaducich udalostí poruchy funkcie obličiek, pri ktorých bolo podozrenie na súvislosť s kyselinou zoledrónovou (nežiaduce reakcie) nasledovná: mnohopočetný myelóm (3,2 %), karcinóm prostaty (3,1 %), karcinóm prsníka (4,3 %), nádory pľúc a iné solídne nádory (3,2 %). Faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek zahŕňajú dehydratáciu, už prítomnú poruchu funkcie obličiek, viaceré cykly podávania kyseliny zoledrónovej alebo iných bisfosfonátov, ako aj súbežné používanie nefrotoxických liekov alebo podanie infúzie za kratší čas, než sa v súčasnosti odporúča. Zhoršenie funkcie obličiek progredujúce do zlyhania obličiek a dialýzy sa hlásilo u pacientov po úvodnej dávke alebo po jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.4).

Osteonekróza čeľuste

Prevažne u pacientov s rakovinou liečených liekmi inhibujúcimi resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová, sa hlásili prípady osteonekrózy (primárne čeľuste). Mnohí z týchto pacientov mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásení sa týka pacientov s rakovinou po extrakcii zubu alebo iných dentálnych chirurgických zákrokoch. Osteonekróza čeľuste má viaceré zdokumentované rizikové faktory vrátane diagnózy rakoviny, súbežne podávanej liečby (napr. chemoterapie, rádioterapie, kortikosteroidov) a sprievodných ochorení (napr. anémie, koagulopatií, infekcie, ochorenia ústnej dutiny). Hoci sa nestanovila príčinná súvislosť, odporúča sa vyvarovať sa dentálnym chirurgickým zákrokom, pretože sa môže predĺžiť obdobie zotavenia (pozri časť 4.4).

Fibrilácia predsiení

V jednom 3-ročnom randomizovanom, dvojito zaslepenom, kontrolovanom klinickom skúšaní, v ktorom sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť 5 mg kyseliny zoledrónovej podávanej raz ročne oproti placebu v liečbe postmenopauzálnej osteoporózy (PMO), bola celková incidencia fibrilácie predsiení 2,5 % (96 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej a 1,9 % (75 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Miera výskytu závažných nežiaducich udalostí fibrilácie predsiení bola 1,3 % (51 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej a 0,6 % (22 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Nerovnováha pozorovaná v tomto klinickom skúšaní sa nepozorovala v iných skúšaniach s kyselinou zoledrónovou vrátane skúšaní 4 mg kyseliny zoledrónovej každé 3 – 4 týždne u onkologických pacientov. Mechanizmus, ktorý spôsobil zvýšenú incidenciu fibrilácie predsiení v tomto jedinom klinickom skúšaní, nie je známy.

Reakcia akútnej fázy

Táto nežiaduca reakcia lieku pozostáva zo skupiny príznakov, ktoré zahŕňajú horúčku, bolesť svalov, bolesť hlavy, bolesť končatín, nauzeu, vracanie, hnačku a bolesť kĺbov. Čas ich nástupu je ≤ 3 dni po infúzii kyseliny zoledrónovej a táto reakcia sa tiež označuje ako príznaky „podobné chrípke“ alebo „po podaní“.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (frekvencia zriedkavé):

Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty).

Nežiaduce reakcie na liek spojené s hypokalciémiou

Hypokalciémia je závážne riziko identifikované pri používani kyseliny zoledrńovej v rámci schválených indikácii. Na základe zhodnotenia prípadov z klinických skúšaní a po uvedení lieku na trh existuje dostatok dôkazov na preukázanie súvislosti medzi liečbou kyselinou zoledrónovou, hlásenými prípadmi hypokalciémie a sekundárnym vznikom srdcovej arytmie. Navyše existuje dôkaz o súvislosti medzi hypokalciémiou a sekundárnymi neurologickými udalosťami hlásenými v týchto prípadoch vrátane záchvatov, strnulosti a tetanie (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Klinické skúsenosti s akútnym predávkovaním kyselinou zoledrónovou sú obmedzené. Hlásilo sa chybné podanie dávky až do 48 mg kyseliny zoledrónovej. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky (pozri časť 4.2), je potrebné starostlivo sledovať, pretože sa pozorovalo poškodenie funkcie obličiek (vrátane zlyhania obličiek) a poruchy sérových elektrolytov (vrátane vápnika, fosforu a horčíka). Ak vznikne hypokalciémia, majú sa podať infúzie glukonanu vápenatého, ak je to klinicky indikované.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na liečbu chorôb kostí, bisfosfonáty

ATC kód: M05BA08

Kyselina zoledrónová patrí do skupiny bisfosfonátov a pôsobí primárne na kosti. Je inhibítorom resorpcie kostí, spôsobenej osteoklastami.

Selektívny účinok bisfosfonátov na kosť je založený na ich vysokej afinite k mineralizovanej kosti, ale presný mechanizmus na úrovni molekúl, ktorý vedie k inhibícii aktivity osteoklastov, zatiaľ nie je jasný. V dlhodobých skúšaniach na zvieratách kyselina zoledrónová tlmí resorpciu kosti bez nepriaznivého ovplyvnenia tvorby, mineralizácie alebo mechanických vlastností kosti.

Okrem toho, že je kyselina zoledrónová silným inhibítorom resorpcie kostí, má aj viaceré protinádorové vlastnosti, ktoré by mohli prispievať k jej celkovej účinnosti pri liečbe metastického ochorenia kostí. V predklinických skúšaniach sa preukázali nasledujúce vlastnosti:

- In vivo: inhibícia resorpcie kostí osteoklastami, ktorá mení mikroprostredie kostnej drene a robí ho menej priaznivým pre rast nádorových buniek, antiangiogenetický účinok a analgetický účinok.

- In vitro: inhibícia proliferácie osteoblastov, priamy cytostatický a proapoptotický účinok na nádorové bunky, synergický cytostatický účinok s inými protinádorovými liečivami, antiadhezívny/antiinvazívny účinok.

Výsledky klinických skúšaní pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými zhubnými nádormi postihujúcimi kosť

Prvé randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie kontrolované placebom porovnávalo 4 mg kyseliny zoledrónovej s placebom pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom (SRE) u pacientov s rakovinou prostaty. Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov, u ktorých sa objavila aspoň jedna SRE, predĺžila medián času do výskytu prvej SRE o > 5 mesiacov a znížila výskyt príhod pripadajúcich na pacienta za rok - mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 36 % v porovnaní s placebom. Pacienti, ktorí dostávali 4 mg kyseliny zoledrónovej, hlásili menšie stupňovanie bolesti ako pacienti, ktorí dostávali placebo, pričom rozdiel dosiahol štatistickú významnosť v 3., 9., 21., a 24. mesiaci. Menej pacientov liečených 4 mg kyseliny zoledrónovej utrpelo patologické zlomeniny. Účinky liečby boli menej výrazné u pacientov s blastickými léziami. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 2.

V druhom klinickom skúšaní zahŕňajúcom solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo prostaty, kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov s SRE, predĺžila medián času do výskytu prvej SRE o > 2 mesiace a znížila mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod preukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 30,7 % v porovnaní s placebom. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s rakovinou prostaty liečení hormónmi)

	Akákoľvek SRE (+TIH)				Zlomeniny*				Liečba ožarovaním kosti
	4 mg kyseliny zoledrónovej	Placebo			4 mg kyseliny zoledrónovej	Placebo			4 mg kyseliny zoledrónovej	Placebo
N	214	208			214	208			214	208
Podiel pacientov s SRE (%)	38	49			17	25			26	33
Hodnota p	0,028				0,052				0,119
Medián času do výskytu SRE (dni)	488		321		NR		NR		NR			640
Hodnota p	0,009				0,020				0,055
Miera morbidity skeletu	0,77		1,47		0,20		0,45		0,42			0,89
Hodnota p	0,005				0,023				0,060
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	36			-	NA			NA	NA		NA
Hodnota p	0,002				NA				NA

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti (solídne nádory iné ako rakovina prsníka alebo prostaty)

	Akákoľvek SRE (+TIH)				Zlomeniny*				Liečba ožarovaním kosti
	4 mg kyseliny zoledrónovej	Placebo			4 mg kyseliny zoledrónovej	Placebo			4 mg kyseliny zoledrónovej	Placebo
N	257	250			257	250			257	250
Podiel pacientov s SRE (%)	39	48			16	22			29	34
Hodnota p	0,039				0,064				0,173
Medián času do výskytu SRE (dni)	236		155		NR		NR		424			307
Hodnota p	0,009				0,020				0,079
Miera morbidity skeletu	1,74		2,71		0,39		0,63		1,24			1,89
Hodnota p	0,012				0,066				0,099
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	30,7			-	NA			NA	NA		NA
Hodnota p	0,003				NA				NA

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné

V treťom randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní fázy III sa porovnávali 4 mg kyseliny zoledrónovej alebo 90 mg pamidronátu každé 3 až 4 týždne u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo rakovinou prsníka a minimálne jednou léziou kosti. Výsledky preukázali, že kyselina zoledrónová v dávke 4 mg vykazuje účinnosť porovnateľnú s 90 mg pamidronátu pri prevencii SRE. Analýza viacpočetných príhod ukázala významné zníženie rizika vzniku SRE o 16% u pacientov liečených 4 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s rakovinou prsníka a mnohopočetným myelómom)

	Akákoľvek SRE (+TIH)		Zlomeniny*				Liečba ožarovaním kosti
	4 mg kyseliny zoledrónovej	Pam 90 mg	4 mg kyseliny zoledrónovej	Pam 90 mg			4 mg kyseliny zoledrónovej	Pam 90 mg
N	561	555	561	555			561	555
Podiel pacientov s SRE (%)	48	52	37	39			19	24
Hodnota p	0,198		0,653				0,037
Medián času do výskytu SRE (dni)	376	356	NR		714		NR			NR
Hodnota p	0,151		0,672				0,026
Miera morbidity skeletu	1,04	1,39	0,53		0,60		0,47			0,71
Hodnota p	0,084		0,614				0,015
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	16	-	NA			NA	NA		NA
Hodnota p	0,030		NA				NA

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné

Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg sa skúmala aj v dvojito zaslepenom, randomizovanom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom u 228 pacientok s preukázanými metastázami do kostí pri rakovine prsníka, v ktorom sa hodnotil účinok 4 mg kyseliny zoledrónovej na pomer výskytu príhod súvisiacich so skeletom (SRE), vypočítaný ako celkový počet SRE príhod (okrem hyperkalciémie a po úprave vzhľadom na predchádzajúcu zlomeninu), delený obdobím celkového rizika. Pacientky dostávali buď 4 mg kyseliny zoledrónovej alebo placebo každé štyri týždne počas jedného roka. Pacientky boli rovnomerne rozdelené do skupín liečby kyselinou zoledrónovou a placebom.

Miera výskytu SRE (príhody/osoborok) bola 0,628 pri kyseline zoledrónovej a 1,096 pri placebe. Podiel pacientok s minimálne jednou SRE (okrem hyperkalciémie) bol 29,8 % v skupine liečenej kyselinou zoledrónovou oproti 49,6 % v skupine s placebom (p = 0,003). Medián času do vzniku prvej SRE sa v liečebnej skupine s kyselinou zoledrónovou na konci klinického skúšania nedosiahol a v porovnaní s placebom bol významne dlhší (p = 0,007). V porovnaní s placebom kyselina zoledrónová v dávke 4 mg znížila riziko SRE o 41 % v analýze viacpočetných príhod (pomer rizika = 0,59, p = 0,019).

V skupine liečenej kyselinou zoledrónovou sa v porovnaní s placebom pozorovalo štatisticky významné zlepšenie pri hodnotení bolesti (pri použití Brief Pain Inventory, BPI) po 4 týždňoch a v každom neskoršom čase počas klinického skúšania (Obrázok 1). Hodnotenie bolesti pri kyseline zoledrónovej bolo trvale pod východiskovou hodnotou a zmiernenie bolesti sprevádzala tendencia k poklesu analgetického skóre.

Obrázok 1: Priemerné zmeny skóre podľa BPI oproti východiskovej hodnote. Vyznačené sú štatisticky významné rozdiely (*p < 0,05) pri porovnaniach liečby (4 mg kyseliny zoledrónovej oproti placebu)

Δ Placebo

��� Kyselina zoledrónová

Trvanie klinického skúšania (týždne)

Výsledky klinických skúšaní pri liečbe TIH

Klinické skúšania hyperkalciémie vyvolanej nádorom (TIH) preukázali, že pre účinok kyseliny zoledrónovej je charakteristický pokles sérovej hladiny vápnika a pokles vylučovania vápnika močom. V klinických skúšaniach fázy I na zistenie dávky sa u pacientov s miernou až stredne závažnou hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH) skúšali účinné dávky v rozmedzí približne 1,2–2,5 mg.

Na zhodnotenie účinkov 4 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s 90 mg pamidronátu sa vo vopred plánovej analýze zlúčili výsledky dvoch pilotných multicentrických skúšaní s pacientmi s TIH. Normalizácia korigovanej sérovej hladiny vápnika bola rýchlejšia na 4. deň pri 8 mg kyseliny zoledrónovej a na 7. deň pri 4 mg a 8 mg kyseliny zoledrónovej. Pozorovali sa nasledujúce miery odpovede na liečbu:

Tabuľka 5: Podiel pacientov s úplnou odpoveďou na liečbu podľa dní v zlúčených klinických skúšaniach TIH

	4. deň	7. deň	10. deň
4 mg kyseliny zoledrónovej (N = 86)	45,3 % (p = 0,104)	82,6 % (p = 0,005)*	88,4 % (p = 0,002)*
8 mg kyseliny zoledrónovej (N = 90)	55,6 % (p = 0,021)*	83,3 % (p = 0,010)*	86,7 % (p = 0,015)*
90 mg pamidronátu (N = 99)	33,3 %	63,6 %	69,7 %
* Hodnoty p v porovnaní s pamidronátom.

Medián času do dosiahnutia normokalciémie bol 4 dni. Medián času do relapsu (opätovné zvýšenie sérovej hladiny vápnika korigovaného podľa albumínu na ≥ 2,9 mmol/l) bol 30 až 40 dní u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou oproti 17 dňom u pacientov liečených 90 mg pamidronátu (hodnoty p: 0,001 pre 4 mg a 0,007 pre 8 mg kyseliny zoledrónovej). Medzi oboma dávkami kyseliny zoledrónovej neboli štatisticky významné rozdiely.

V klinických skúšaniach bolo 69 pacientov s relapsom alebo bez odpovede na začiatočnú liečbu (4 mg, 8 mg kyseliny zoledrónovej alebo 90 mg pamidronátu) opäť liečených 8 mg kyseliny zoledrónovej. Podiel takýchto pacientov, u ktorých sa dosiahla odpoveď, bol približne 52 %. Pretože títo pacienti boli liečení len dávkou 8 mg, nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré by umožnili porovnanie s dávkou 4 mg kyseliny zoledrónovej.

V klinických skúšaniach s pacientmi s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH) bol celkový profil bezpečnosti u všetkých troch skupín liečby (4 mg a 8 mg kyseliny zoledrónovej a 90 mg pamidronátu) podobný čo do typu a závažnosti.

Pediatrická populácia

Výsledky klinických skúšaní v liečbe závažnej osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientov vo veku od 1 do 17 rokov

Účinky intravenózne podávanej kyseliny zoledrónovej pri liečbe pediatrických pacientov (vo veku od 1 do 17 rokov) so závažnou osteogenesis imperfecta (typy I, III a IV) sa porovnali s intravenózne podávaným pamidronátom v jednej medzinárodnej, multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii so 74 a 76 pacientmi v každej liečebnej skupine, v uvedenom poradí. Liečba v štúdii trvala 12 mesiacov a predchádzalo jej 4- až 9-týždňové obdobie skríningu, v ktorom sa počas najmenej 2 týždňov užívali doplnky vitamínu D a elementárneho vápnika. V klinickom programe pacienti vo veku od 1 do < 3 roky dostávali 0,025 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,35 mg) každé 3 mesiace a pacienti vo veku od 3 do 17 rokov dostávali 0,05 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,83 mg) každé 3 mesiace. Na preskúmanie dlhodobej celkovej bezpečnosti a bezpečnosti pre obličky pri podávaní kyseliny zoledrónovej raz za rok alebo dvakrát za rok počas 12 mesiacov liečby v extenzii u detí, ktoré v základnej štúdii ukončili jeden rok liečby buď kyselinou zoledrónovou, alebo pamidronátom, sa vykonali rozsiahle štúdie.

Primárnym cieľovým ukazovateľom v tejto štúdii bola percentuálna zmena minerálnej denzity kosti (BMD) v lumbálnej časti chrbtice po 12 mesiacoch liečby oproti východiskovým hodnotám. Odhadované účinky liečby na BMD boli podobné, ale usporiadanie klinického skúšania nepostačovalo na preukázanie noninferiority účinnosti kyseliny zoledrónovej. Najmä účinnosť na incidenciu zlomenín alebo bolesť sa jednoznačne nepreukázala. Zlomeniny dlhých kostí dolných končatín boli hlásené ako nežiaduce udalosti u približne 24 % (femur) a 14 % (tíbia) pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta liečených kyselinou zoledrónovou oproti 12 % a 5 % pacientov liečených pamidronátom, bez ohľadu na typ ochorenia a kauzalitu, ale celková incidencia zlomenín bola porovnateľná u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou a pamidronátom: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Interpretáciu rizika zlomenín komplikuje skutočnosť, že zlomeniny sú ako súčasť priebehu ochorenia častou udalosťou u pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta.

Typ nežiaducich reakcií, ktoré sa pozorovali v tejto populácii, bol podobný, ako sa predtým zaznamenal u dospelých s pokročilými zhubnými nádormi postihujúcimi kosť (pozri časť 4.8). Nežiaduce reakcie usporiadané podľa frekvencie sú uvedené v tabuľke 6. Použila sa nasledujúca obvyklá klasifikácia: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 6: Nežiaduce reakcie pozorované u pediatrických pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta¹

Poruchy nervového systému Časté:	Bolesť hlavy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti Časté:	Tachykardia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Časté:	Nazofaryngitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté:	Vracanie, nauzea
Časté:	Bolesť brucha
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté:	Bolesť v končatinách, bolesť kĺbov, bolesť svalov a kostí
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté:	Pyrexia, únava
Časté:	Reakcia akútnej fázy, bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Veľmi časté:	Hypokalciémia
Časté:	Hypofosfatémia

¹Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa s frekvenciou < 5 % boli medicínsky vyhodnotené a preukázalo sa, že tieto prípady zodpovedajú stanovenému bezpečnostnému profilu kyseliny zoledrónovej ako je uvedené v častiach 4.1 a 4.2 (pozri časť 4.8).

U pediatrických pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta sa zdá, že kyselina zoledrónová je v porovnaní s pamidronátom spojená s výraznejším rizikom reakcie akútnej fázy, hypokalciémie a nevysvetlenej tachykardie, ale tieto rozdiely sa pri ďalších infúziách znižovali.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre kyselinu zoledrónovú vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich v liečbe hyperkalciémie vyvolanej nádorom a v prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri jednorazových a opakovaných infúziách trvajúcich 5 a 15 minút, ktorými sa podalo 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledrónovej 64 pacientom s metastázami v kostiach, sa zistili nasledujúce farmakokinetické údaje, ktoré nezáviseli od dávky.

Po začatí infúzie kyseliny zoledrónovej sa plazmatické koncentrácie kyseliny zoledrónovej rýchlo zvýšili a dosiahli maximum na konci podania infúzie, po ktorom nasledoval rýchly pokles na < 10 % maxima po 4 hodinách a < 1 % maxima po 24 hodinách, s následným dlhým obdobím veľmi nízkych koncentrácií nepresahujúcich 0,1 % maxima pred druhou infúziou kyseliny zoledrónovej na 28. deň.

Intravenózne podaná kyselina zoledrónová sa eliminuje trojfázovým procesom: rýchle dvojfázové vymiznutie zo systémového obehu s polčasmi t_1/2α0,24 a t_1/2β 1,87 hodiny, po ktorých nasleduje dlhá eliminačná fáza s konečným polčasom eliminácie t_1/2γ 146 hodín. Po opakovanom podávaní každých 28 dní nedošlo k akumulácii kyseliny zoledrónovej v plazme. Kyselina zoledrónová sa nemetabolizuje a vylučuje sa nezmenená obličkami. Počas prvých 24 hodín sa v moči nájde 39 ±16 % podanej dávky, zatiaľ čo zvyšok sa v zásade viaže na tkanivo kosti. Z kostného tkaniva sa veľmi pomaly uvoľňuje späť do systémového obehu a vylučuje sa obličkami. Celkový telesný klírens je 5,04 ±2,5 l/hod, a to nezávisle od dávky a bez ovplyvnenia pohlavím, vekom, rasou a telesnou hmotnosťou. Predĺženie infúzie z 5 na 15 minút znížilo koncentráciu kyseliny zoledrónovej na konci infúzie o 30 %, ale neovplyvnilo plochu pod krivkou koncentrácie oproti času.

Tak ako aj pri iných bisfosfonátoch, variabilita farmakokinetických parametrov kyseliny zoledrónovej medzi pacientmi bola vysoká.

Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje o kyseline zoledrónovej u pacientov s hyperkalciémiou alebo u pacientov s insuficienciou pečene. Kyselina zoledrónová in vitroneinhibuje ľudské enzýmy P450, nevykazuje biotransformáciu a v štúdiách na zvieratách sa v stolici našli < 3 % podanej dávky, čo naznačuje, že funkcia pečene nezohráva významnú úlohu vo farmakokinetike kyseliny zoledrónovej.

Pri určení vzťahu medzi renálnym klírensom kyseliny zoledrónovej a klírensom kreatinínu predstavoval renálny klírens 75 ±33 % klírensu kreatinínu, ktorého priemerná hodnota bola 84 ±29 ml/min (rozmedzie 22–143 ml/min) u 64 sledovaných pacientov s karcinómami. Analýza v tejto skupine ukázala, že u pacienta s klírensom kreatinínu 20 ml/min (závažné poškodenie funkcie obličiek) alebo 50 ml/min (stredne závažné poškodenie) bude zodpovedajúci predpokladaný klírens kyseliny zoledrónovej 37 % alebo 72 %, v uvedenom poradí, hodnoty pacienta, ktorý má klírens kreatinínu 84 ml/min. Sú dostupné len obmedzené farmakokinetické údaje o pacientoch so závažnou insuficienciou obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

Kyselina zoledrónová nemá afinitu ku krvinkám a jej väzba na plazmatické bielkoviny je nízka (približne 56 %) a nezávisí od koncentrácie kyseliny zoledrónovej.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrickí pacienti

Obmedzené farmakokinetické údaje u detí so závažnou osteogenesis imperfecta naznačujú, že farmakokinetika kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 3 až 17 rokov je podobná ako u dospelých pri podobnej hladine dávky mg/kg. Vek, telesná hmotnosť, pohlavie a klírens kreatinínu zrejme nemajú žiadny vplyv na systémovú expozíciu kyseline zoledrónovej.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

Najvyššia jednorazová intravenózna dávka bez letálneho účinku bola 10 mg/kg telesnej hmotnosti u myší a 0,6 mg/kg u potkanov.

Subchronická a chronická toxicita

Kyselina zoledrónová bola dobre tolerovaná, keď sa subkutánne podávala potkanom a intravenózne psom v dávkach do 0,02 mg/kg denne počas 4 týždňov. Podávanie 0,001 mg/kg/deň subkutánne potkanom a 0,005 mg/kg intravenózne psom raz za 2–3 dni počas až 52 týždňov bolo tiež dobre tolerované.

Najčastejším nálezom v štúdiách pri opakovanom podávaní bolo zväčšenie primárnej trabekulárnej časti kosti v metafýzach dlhých kostí u rastúcich zvierat pri takmer všetkých dávkach, čo bol nález v súlade s farmakologickou antiresorpčnou účinnosťou látky.

Bezpečné rozmedzie dávok vzhľadom na účinky na obličky bolo úzke v štúdiách pri dlhodobom opakovanom parenterálnom podávaní zvieratám, ale kumulatívne hladiny bez nežiaducich príhod v štúdiách pri jednorazovom podaní (1,6 mg/kg) a pri opakovanom podávaní až do jedného mesiaca (0,06–0,6 mg/kg/deň) nenaznačili účinky na obličky pri dávkach ekvivalentných alebo prevyšujúcich najvyššiu plánovanú terapeutickú dávku u ľudí. Dlhodobejšie opakované podávanie v dávkach, ktoré zahrnulo aj najvyššiu plánovanú terapeutickú dávku kyseliny zoledrónovej u ľudí, vyvolalo toxické účinky v iných orgánoch vrátane gastrointestinálneho traktu, pečene, sleziny a pľúc, ako aj v mieste podania intravenóznej injekcie.

Reprodukčná toxicita

Kyselina zoledrónová bola teratogénna u potkanov v subkutánnych dávkach ≥ 0,2 mg/kg. Hoci sa u králikov nepozorovala žiadna teratogenita alebo fetotoxicita, zistila sa toxicita pre matky. Dystokia sa pozorovala pri najnižšej skúšanej dávke u potkanov (0,01 mg/kg telesnej hmotnosti).

Mutagenita a karcinogenita

Kyselina zoledrónová nebola mutagénna vo vykonaných testoch mutagenity a testy na karcinogenitu neposkytli žiadne dôkazy o karcinogénnom potenciáli.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol

Trinátriumcitrát

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Aby sa predišlo možným inkompatibilitám, infúzny koncentrát Zolemed 4 mg/5 ml sa má zriediť 0,9 % m/V roztokom chloridu sodného alebo 5 % m/V roztokom glukózy.

Tento liek sa nesmie miešať s infúznymi roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny ako napr. Ringerov laktátový roztok a má sa podať uchovávandnorazového intravenózneho roztoku v osobitnej infúznej súprave.

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov

Po zriedení: Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná počas 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C a pri 25 °C po zriedení so 100 ml 0,9 % m/V roztoku chloridu sodného alebo 100 ml 5 % m/V roztoku glukózy.

Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite po príprave. Ak sa nepoužije okamžite, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností nemá presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C. Roztok uchovávaný v chladničke sa má pred podaním zohriať na teplotu miestnosti.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

5 ml koncentrátu v plastovej injekčnej liekovke vyrobenej z číreho bezfarebného olefinického polyméru, uzatvorenej brómbutylovou gumovou zátkou pokrytou fluoropolymérom a hliníkovým viečkom a s plastovým flip-off uzáverom.

Infúzny koncentrát Zolemed 4 mg/5 ml sa dodáva v baleniach obsahujúcich 1, 4 alebo 10 injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred podaním sa 5 ml koncentrátu z jednej injekčnej liekovky alebo objem koncentrátu odobratý podľa potreby má ďalej zriediť so 100 ml infúzneho roztoku bez obsahu vápnika (0,9 % m/V roztok chloridu sodného alebo 5 % m/V roztok glukózy).

Ďalšie informácie o zaobchádzaní s liekom Zolemed 4 mg/5 ml, vrátane pokynov na prípravu znížených dávok, sú uvedené v časti 4.2.

Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy. Len na jednorazové použitie.

Použiť sa má len číry roztok bez viditeľných častíc a bez zafarbenia.

Zdravotníckym pracovníkom sa odporúča, aby nespotrebovaný Zolemed 4 mg/5 ml nelikvidovali prostredníctvom kanalizácie.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

CANDE s.r.o.,

E. Belluša 6752/4,

921 01 Piešťany,

Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0277/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2013