PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O ZMENE REGISTRÁCIE, EV.Č.: 2011/01074

Písomná informácia pre používateľov

Zovudex 125 mg

tablety

brivudín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Zovudex 125 mg a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Zovudex 125 mg

3. Ako užívať Zovudex 125 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Zovudex 125 mg

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE Zovudex 125 mg A NA ČO SA POUŽÍVA

Zovudex125 mg obsahuje liečivo brivudín. Zovudex125 mgmá protivírusový účinok a zastavuje rozmnožovanie vírusu, ktorý spôsobuje pásový opar (vírus varicella-zoster).

Zovudex 125 mg sa používa na včasnú liečbu pásového oparu (herpes zoster) u dospelých s neporušenou imunitou (obranyschopnosťou)..

2. SKÔR AKO UŽIJETE Zovudex 125 mg

Neužívajte Zovudex 125 mg

• keď ste alergický (precitlivený) na liečivo brivudín

• keď ste alergický (precitlivený) na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Zovudexu 125 mg (pozri časť 6., “Ďalšie informácie“ pre zoznam ďalších zložiek)

• ak ste tehotná alebo dojčíte

• ak máte menej ako 18 rokov.

Obzvlášť neužívajte Zovudex 125 mg: ak sú Vám podávané lieky na liečbu rakoviny (chemoterapia), predovšetkým ak ste liečený: 5-fluorouracilom (taktiež nazývaným 5-FU, liečivom, ktoré patrí do skupiny nazývanej 5-flouropyrimidíny) krémami, masťami, očnými kvapkami alebo inými liekovými formami na vonkajšie použitie, ktoré obsahujú 5-fluorouracil liečivami, ktoré sa v tele menia na 5-fluorouracil, ako sú: kapecitabín floxuridín tegafur inými liečivami, ktoré patria do skupiny 5-flouropyrimidínov kombináciami ktorýchkoľvek z vyššie uvedených liečiv ak je Váš imunitný systém (tj. obranyschopnosť tela bojovať proti infekciám) závažne poškodený; napr. ak ste liečený: liekmi na liečbu rakoviny (chemoterapia) alebo imunosupresívnymi liekmi (tj. liekmi, ktoré potláčajú alebo znižujú funkciu Vášho imunitného systému) ak ste liečený na závažnú plesňovú infekciu liekmi, ktoré obsahujú flucytozín ak používate lieky na liečbu bradavíc, ktoré obsahujú liečivo zo skupiny 5-flouropyrimidínov

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Zovudexu 125 mg

Neužívajte Zovudex 125 mg spolu s liekmi obsahujúcimi 5-FU alebo inými 5-fluoropyrimidínmi (pozri časti “Neužívajte Zovudex 125 mg“ a “Užívanie iných liekov“).

Neužívajte Zovudex 125 mg ak sa Vám už plne vyvinuli kožné vyrážky (začiatok chrasty). Ak si nie ste istý, opýtajte sa svojho lekára.

Ak trpíte chronickým ochorením pečene (napr. chronická hepatitída), poraďte sa so svojím lekárom skôr, ako začnete užívať Zovudex 125 mg.

Neužívajte Zovudex 125 mg viac ako 7 dní, pretože predĺžená liečba nad odporúčanú dobu 7 dní zvyšuje riziko vzniku hepatitídy (zápalu pečene) (pozri tiež časť 4).

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

PROSÍM, VENUJTE POZORNOSŤ:

Osobitné upozornenie pre pacientov, ktorý dostávajú liečbu liekmi obsahujúcimi 5-fluorouracil alebo inými 5-fluoropyrimidínmi (pozri taktiež červený rámček vyššie):

Nesmieteužívať Zovudex125 mg, ak dostávate protinádorovú chemoterapiu akýmkoľvek liekom, ktorý obsahuje jedno z nasledujúcich liečiv, keďže škodlivé účinky týchto liekov môžu byť výrazne zvýšené a môžu byť fatálne:

• 5-fluorouracil, vrátane foriem, ktoré sa používajú lokálne

• kapecitabín

• floxuridín

• tegafur

• iné 5-fluoropyrimidíny

• kombinácie ktorýchkoľvek z vyššie uvedených látok s inými liečivami

Neužívajte Zovudex 125 mg spolu s liekmi, ktoré obsahujú liečivo flucytozín, používaný na liečbu závažných plesňových infekcií.

Neužívajte Zovudex 125 mg a ihneď kontaktujte svojho lekára, ak:

- ste liečený ktorýmkoľvek z vyššie uvedených liekov

- budete liečený ktorýmkoľvek z vyššie uvedených liekovv priebehu 4 týždňoch po ukončení liečby Zovudexom 125 mg

Ak ste omylom užili Zovudex 125 mg a jeden z vyššie uvedených liekov:

- prestaňte užívať obidva lieky

- ihneď vyhľadajte lekára.

Možno budete musieť ísť na ošetrenie do nemocnice.

Symptómy a príznaky toxicity 5-fluorouracilom spôsobenej vyššie uvedenými interakciami zahŕňajú:

• pocit na vracanie; hnačka; zápal ústnej dutiny a/alebo sliznice ústnej dutiny; zníženie počtu bielych krviniek a depresia funkcie kostnej drene; ploché červené vyrážky po celom tele, s kožou stávajúcou sa bolestivou na dotyk, po ktorých nasleduje tvorba veľkých pľuzgierov vedúcich k odlupovaniu kože na rozsiahlych miestach (toxická epidermálna nekrolýza) (pozri tiež časť 4).

Postmarketingová skúsenosť naznačuje možnú interakciu brivudínu s dopaminergnými liekmi proti Parkinsonovej chorobe, ktoré môžu podporiť začiatok chorey (abnormálne, mimovoľné zášklby, najmä rúk, nôh a tváre)

Užívanie Zovudexu 125 mg s jedlom a nápojmi

Zovudex^â125 mg možete užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Neužívajte Zovudex 125 mg počas tehotenstva.

Neužívajte Zovudex 125 mg ak dojčíte. Liečivo Zovudexu 125 mg môže prejsť do Vášho dieťaťa prostredníctvom materského mlieko.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Hoci to nebolo časté, u niekoľkých pacientov užívajúcich Zovudex 125 mg sa vyskytli závraty a ospanlivosť. Ak si všimnete takéto vedľajšie účinky, neveďte vozidlo alebo neobsluhujte stroje alebo nepracujte vo výškach.

Poraďte sa s lekárom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Zovudexu 125 mg

Tento liek obsahuje mliečny cukor (laktózu). Ak Vám lekár povedal, že trpíte neznášanlivosťou niektorých cukrov, kontaktujte lekára skôr, ako začnete užívať tento liek.

3. AKO UŽÍVAŤ Zovudex 125 mg

Vždy užívajte Zovudex 125 mgpresne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Užívanie: 1 tableta Zovudexu 125 mg jedenkrát denne po dobu 7 dní.

Tablety Zovudexu 125 mg užívajte každý deň približne v rovnakom čase.

Zovudex 125 mg možete užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tabletu prehltnite celú a zapite dostatočným množstvom tekutiny, napr. pohárom vody.

Liečbu treba začať tak skoro, ako je to možné. To znamená, že ak je to možné, máte začať užívať Zovudex 125 mg:

- do 3 dní od objavenia sa prvých kožných prejavov pásového oparu (kožná vyrážka) alebo

- do 2 dní od objavenia sa prvých pľuzgierov.

Dokončite 7-dňový liečebný cyklus aj vtedy, keď sa budete cítiť lepšie skôr.

Ak príznaky ochorenia pretrvávajú, alebo sa zhoršia počas týždňovej liečby, navštívte lekára.

Užívanie zvyčajných dávok Zovudexu 125 mg znižuje riziko vzniku postherpetickej neuralgie u pacientov nad 50 rokov. Postherpetická neuralgia je pretrvávajúca bolesť, ktorá vzniká na miestach, kde ste trpeli pásovým oparom, potom ako sa zhojili kožné prejavy.

Dĺžka liečby

Tento liek je určený len na krátkodobú liečbu. Má sa užívať iba 7 dní. Po 7-dňovom liečebnom cykle neužívajte druhý cyklus liečby.

Použitie u detí a mladistvých

Neužívajte Zovudexu 125 mg ak máte menej ako 18 rokov.

Ak užijete viac Zovudexu 125 mg, ako máte

Ak ste užili viac tabliet ako ste mali, prosím, informujte svojho lekára. Lekár rozhodne, či sú potrebné ďalšie opatrenia.

Ak zabudnete užiť Zovudex 125 mg

Ak zabudnete užiť tabletu v obvyklom čase, užite ju hneď, len čo si spomeniete. Ďalšiu tabletu užite nasledujúci deň približne v rovnakom čase ako predchádzajúci deň. Pokračujte s týmto novým časovým rozvrhom dávky do skončenia 7-dňovej liečby.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak ste opakovane vynechali Vašu dennú dávku, povedzte to svojmu lekárovi.

Ak prestanete užívať Zovudex 125 mg

Neprestaňte užívať Zovudex 125 mg bez predchádzajúcej konzultácie s lekárom. Aby sa dosiahli čo najlepšie výsledky liečby, musíte užívať tento liek po dobu 7 dní.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Zovudex 125 mg môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Prestaňte užívať Zovudex 125 mg a ihneď informujte lekára, ak máte alergickú reakciu s príznakmi zahŕňajúcimi svrbenie kože alebo začervenanie, zvýšené potenie, opuch (rúk, nôh, tváre, jazyka, pier, očných viečok alebo hlasiviek), ťažkosti s dýchaním (pozri tiež časť 4). Tieto príznaky môžu byť závažné a môžu vyžadovať bezodkladnú lekársku pomoc.

Nasledujúci vedľajší účinok bol pozorovaný často (u menej ako 1 z 10, ale u viac ako 1 zo 100 liečených pacientov):

• nevoľnosť (pocit na vracanie)

Nasledujúce vedľajšie účinky boli pozorované menej často (u menej ako 1 zo 100, ale u viac ako 1 z 1 000 liečených pacientov):

• zníženie počtu určitého typu bielych krviniek (granulocytov)

• zvýšenie počtu určitých typov bielych krviniek (eozinofilov, lymfocytov a monocytov)

• zníženie počtu červených krviniek (anémia)

• alergické reakcie zahŕňajúce:

• svrbenie kože (pruritus)

• začervenanie kože (erytematózna vyrážka)

• zvýšené potenie

• opuch: rúk, nôh, tváre, jazyka, pier, očných viečok, hlasiviek (opuch hrtana)

• kašeľ, ťažkosti s dýchaním a/alebo dýchavičnosť

• nechutenstvo

• úzkosť

• nespavosť (insomnia), ospalosť (somnolencia)

• bolesť hlavy

• závraty

• vertigo (pocit krútenia sa hlavy)

• abnormálne pocity, napr. pálenie, pichanie, brnenie, cítenie pichania špendlíkov a ihiel, najčastejšie v rukách a nohách (parestézia)

• zvýšený krvný tlak

• tráviace ťažkosti (dyspepsia), vracanie, bolesť žalúdka

• hnačka

• nadmerná tvorba plynov v žalúdku alebo v črevách (plynatosť)

• zápcha

• chronické ochorenie pečene s hromadením tuku (stukovatenie pečene)

• zvýšenie hladín niektorých látok produkovaných pečeňou v krvi (zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov)

• slabosť

• únava (vyčerpanosť)

• príznaky podobné chrípke (malátnosť, horúčka, bolesť celého tela a zimnica)

Nasledujúce vedľajšie účinky boli pozorované zriedkavo (u menej ako 1 z 1 000, ale u viac ako 1 z 10 000 liečených pacientov):

• nízky krvný tlak

• zníženie počtu krvných doštičiek

• halucinácie, preludy

• stav zmätenosti

• chvenie

• poruchy vnímania chuti

• bolesť uší

• zápal pečene (hepatitída), zvýšenie bilirubínu v krvi

• bolesť kostí

Nasledujúce vedľajšie účinky boli taktiež hlásené, ale častosť ich výskytu nie je známa:

• nerovnováha

• zápal krvných ciev (vaskulitída)

• náhle zlyhanie pečene

• lokalizovaný zápal kože, ktorý sa opakovane vyskytuje na rovnakom mieste po nejakú dobu (fixné kožné erupcie), zápal kože s odlupovaním (exfoliatívna dermatitída), závažné vyrážky po celom tele a vo vnútri ústnej dutiny v dôsledku alergickej reakcie (multiformný erytém), tvorba vredov na koži, v ústnej dutine, očiach a v oblasti genitálií (Stevensov - Johnsonov syndróm).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ Zovudex 125 mg

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Blistre uchovávajte v škatuľke, aby boli chránené pred svetlom.

Neužívajte Zovudex 125 mg po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a na blistri. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Zovudex 125 mg obsahuje

Liečivo je brivudín.

1 tableta obsahuje 125 mg brivudínu.

Ďalšie zložky sú:

• mikrokryštalická celulóza

• monohydrát laktózy

• povidón K 24–27

• magnéziumstearát

Ako vyzerá Zovudex 125 mg a obsah balenia

Tablety Zovudexu 125 mg sú okrúhle ploché biele alebo takmer biele, so skosenými hranami.

Tablety Zovudexu 125 mg sú dostupné v blistroch zabalených v škatuľkách.

Balenie obsahuje 7 tabliet.

Klinické balenie obsahuje 35 tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Berlin-Chemie AG

(Menarini Group)

Glienicker Weg 125

12489 Berlín

Nemecko

Tento liek je schválený v členskýchštátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnýminázvami:

Nemecko	Premovir®, Zostex®, Menavir®
Rakúsko	Mevir®, Zostex®
Belgicko	Zerpex®, Zonavir®
Bulharsko	Brivir®
Česká republika	Zostevir®
Estónsko	Brivumen®
Grécko	Brivir®, Zostevir®
Maďarsko	Brivustar®
Talianko	Brivirac®, Viruselect®, Zecovir®
Lotyšsko	Brivumen®
Litva	Brivumen®
Luxembursko	Zerpex®, Zonavir®
Poľsko	Premovir®
Portugalsko	Bridic®, Zostex®
Rumunsko	Brival®
Slovensko	Zovudex®
Slovinsko	Premovir®
Španielsko	Brinix®, Nervinex®, Nervol®

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v júni 2011.

Príloha č. 1 k oznámeniu o notifikácii zmeny, ev.č. 2011/05161

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Zovudex125 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

1 tableta obsahuje 125 mg brivudínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tablety.

Biele až belavé biplanárne tablety so skosenými hranami.

4. KLINICKÉ INFORMÁCIE

4. 1 Terapeutické indikácie

Včasná terapia akútnych infekcií herpes zoster u imunokompetentných dospelých pacientov.

4. 2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí užívajú 1 tabletu Zovudexu 1-krát denne po dobu 7 dní.

Terapia má začať tak skoro, ako je možné, najvhodnejšie do 72 hodín od objavenia sa prvých kožných manifestácií (obvykle začiatok vyrážok) alebo do 48 hodín od vzniku prvého pľuzgiera. Tablety sa majú užívať každý deň približne v rovnakom čase.

Pacienta treba upozorniť, že ak symptómy pretrvávajú alebo sa stav zhorší počas 7-dňovej terapie, musí sa poradiť s lekárom. Liek je indikovaný len na krátkodobú terapiu.

Touto terapiou sa navyše znižuje riziko vzniku postherpetickej neuralgie u pacientov nad 50 rokov pri zvyčajnom vyššie uvedenom dávkovaní (1 tableta Zovudexu 1-krát dennepo dobu 7 dní).

Po skončení prvého terapeutického cyklu (7 dní) sa nemá začať druhý cyklus.

Starší pacienti

U pacientov nad 65 rokov nie je potrebná úprava dávkovania.

Pacienti s insuficienciou pečene a obličiek

Pri systémovej expozícii brivudínu sa nezaznamenali žiadne významné zmeny, ktoré by boli dôsledkom poškodenia funkcie obličiek alebo pečene; preto u pacientov s mierne závažným až závažným poškodením funkcie obličiek alebo pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri tiež časť 5.2).

4. 3 Kontraindikácie

Zovudexsa nesmie podávať pacientom s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek zložku lieku.

Pacienti s protinádorovou chemoterapiou

Užívanie Zovudexuje kontraindikované u pacientov liečených protinádorovou chemoterapiou, najmä ak sú liečení 5-fluorouracilom (5-FU), aj vrátane jeho lokálne aplikovaných prípravkov, jeho prekurzorov (napr.: kapecitabín, floxuridín, tegafur) a kombináciou liekov s obsahom týchto liečiv alebo inými 5-fluoropyrimidínmi (pozri tiež časti 4.4 a 4.5).

Imunokompromitovaní pacienti

Užívanie Zovudexuje kontraindikované u imunokompromitovaných pacientov, napríklad liečených protinádorovou chemoterapiou, imunosupresívnou terapiou alebo pri terapii flucytozínom pri závažných systémových mykózach.

Deti

Bezpečnosť a účinnosť Zovudexusa u detí dostatočne nepotvrdila, a preto jeho užívanie u detí nie je indikované.

Fertilita, gravidita a laktácia

Zovudexje počas gravidity alebo u dojčiacich matiek kontraindikovaný (pozri tiež časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zovudex a 5-fluorouracil, aj vrátane jeho topických prípravkov, alebo jeho prekurzorov (napr. kapecitabín, floxuridín, tegafur) alebo kombinácia liekov obsahujúcich tieto liečivá a iné 5-fluoropyrimidíny (napr. flucytozín) sa nesmú súbežne podávať a pred začatím terapie s liekmi na báze 5-fluoropyrimidínov musia uplynúť najmenej 4 týždne od poslednej dávky brivudínu. Ďalším preventívnym opatrením u pacientov, ktorí nedávno užívali Zovudex, má byť monitorovanie aktivity DPD enzýmu pred začiatkom akejkoľvek terapie s 5-fluoropyrimidínovými liekmi (pozri tiež časť 4.5 a 4.8).

Zovudex sa nemá užívať, keď sú kožné prejavy plne vyvinuté.

Opatrnosť pri užívaní Zovudexuje potrebná u pacientov s proliferatívnymi ochoreniami pečene, napr. hepatitídou. Postmarketingové údaje naznačujú, že predĺžená liečba nad odporúčanú dobu 7 dní zvyšuje riziko vzniku hepatitídy (pozri tiež časť 4.8).

Nakoľko je medzi pomocnými látkami laktóza, tento liek nesmú užívať pacienti so zriedkavými dedičnými ochoreniami: galaktózovou intoleranciou, laponským deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kontraindikáciou je súbežné užívanie s 5-fluorouracilom (aj vrátane jeho lokálne aplikovaných prípravkov a prekurzorov, napr.: kapecitabín, floxuridín, tegafur) alebo inými 5-fluoropyrimidínmi ako je flucytozín.

Uvedená interakcia, ktorá vedie k zvýšenej toxicite fluoropyrimidínov, je potenciálne fatálna.

Brivudín prostredníctvom svojho hlavného metabolitu bromovinyluracilu (BVU) ireverzibilne inhibuje dihydropyrimidín dehydrogenázu (DPD), enzým, ktorý reguluje metabolizmus prírodných nukleozidov (napr. tymidínu) a liekov na báze pyrimidínu, napríklad 5-fluorouracilu (5-FU). Dôsledkom inhibície enzýmu je zvýšená expozícia a zvýšená toxicita 5-FU.

Klinicky sa dokázalo, že u zdravých dospelých, ktorí užívali terapeutický cyklus Zovudexu(125 mg denne počas 7 dní), sa DPD enzýmová aktivita úplne funkčne obnovila po 18 dňoch od poslednej dávky.

Zovudexsa nesmie podávať súbežne s 5-flourouracilom alebo s inými 5-fluoropyrimidínmi ako je kapecitabín, tegafur a floxuridín (alebo s kombináciami liekov obsahujúcich tieto liečivá) alebo flucytozín. Pred začatím terapie s liekmi na báze 5-fluoropyrimidínov musia uplynúť minimálne 4 týždne od posledného podania brivudínu. Ďalším preventívnym opatrením je sledovanie aktivity enzýmu DPD pred začatím akejkoľvek terapie liekmi skupiny 5-fluoropyrimidínov u pacientov, ktorí boli v nedávnom čase liečení Zovudexom.

V prípade náhodného užitia 5-fluorouracilu a príbuzných liekov u pacientov liečených Zovudexom, užívanie obidvoch liekov treba ihneď prerušiť a ihneď sa musí začať s agresívnymi opatreniami cielenými na zníženie toxicity 5-FU. Odporúča sa okamžitá hospitalizácia so všetkými opatreniami zabraňujúcimi vzniku systémových infekcií a dehydratácie. Medzi príznaky toxicity 5-FU patrí nauzea, vracanie, hnačka, v závažných prípadoch stomatitída, mukozitída, toxická epidermálna nekrolýza, neutropénia a depresia funkcie kostnej drene.

Dopaminergné lieky a/alebo Parkinsonova choroba

Postmarketingová skúsenosť naznačuje možnú interakciu brivudínu s dopaminergnými liekmi proti Parkinsonovej chorobe, ktoré môžu podporiť začiatok chorey (abnormálne, mimovoľné zášklby, najmä rúk, nôh a tváre).

Ďalšie informácie

U brivudínu sa nedokázal potenciál indukcie alebo inhibície enzýmového systému P450 v pečeni.

Príjem potravy signifikantne neovplyvňuje absorpciu brivudínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Zovudexje kontraindikovaný počas gravidity a u dojčiacich matiek.

Štúdie na zvieratách nepreukázali embryotoxické alebo teratogénne účinky. Fetotoxické účinky sa preukázali len pri vysokých dávkach. Bezpečnosť Zovudexuu gravidných žien však nie je stanovená.

Štúdie na zvieratách preukázali, že brivudín a jeho hlavný metabolit bromovinyl uracil (BVU) prechádzajú do materského mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o vplyve Zovudexu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pri riadení vozidiel, obsluhe strojov alebo pri práci vo výškach je potrebné vziať do úvahy, že v zriedkavých prípadoch boli hlásené závrat a ospalosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách sa brivudín podával 3 900 pacientom. Najzávažnejšou reakciou, ale zriedkavo sa vyskytujúcou, bola hepatitída. Táto reakcia bola taktiež zaznamenaná počas postmarketingového pozorovania.

Jediným častým nežiaducim účinkom bola nauzea (2,1 %). Ďalšie najčastejšie nežiaduce účinky (menej časté a zriedkavé) boli poruchy nervového systému a psychiky SOCs. Účinok brivudínu na CNS je taktiež zrejmý z údajov postmarketingového pozorovania.

Počas klinického používania lieku rovnako ako aj z údajov z post-marketingového sledovania boli relevantné ochorenia kože a podkožného tkaniva.

Incidencia a typ nežiaducich účinkov bola zhodná s tými, ktoré sa vyskytli pri liečbe s inými nukleozidovými antivirotikami, ktoré patria do tej istej skupiny.

Tabuľka nežiaducich účinkov

V dole uvedenej tabuľke je zoznam nežiaducich účinkov brivudínu podľa orgánových systémov v klesajúcom poradí závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Časté (1 – 10 %)	Menej časté (0,1 – 1 %)	Zriedkavé (0,01 – 0,1 %)	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému		granulocytopénia, eozínofília, anémia, lymfocytóza, monocytóza	Trombocytopé-nia
Poruchy imunitného systému		alergické / hypersenzitívne reakcie (periférny edém a edém jazyka, pier, očných viečok, hrtanu a tváre, svrbenie, vyrážky, zvýšené potenie, kašeľ, bronchokonstrikcia, dýchavičnosť)
Poruchy metabolizmu a výživy		anorexia
Psychické poruchy		nespavosť, úzkostné poruchy	halucinácie, stav zmätenosti
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy, závraty, vertigo, ospalosť, parestézia	dysgeúzia, chvenie	poruchy rovnováhy
Poruchy ucha a labyrintu			bolesť uší
Poruchy ciev		hypertenzia	hypotenzia	vaskulitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nauzea	dyspepsia, vracanie, bolesť brucha, hnačka, flatulencia, obstipácia
Poruchy pečene a žlčových ciest		stukovatenie pečene, zvýšenie hladín hepatálnych enzýmov	hepatitída, zvýšenie bilirubínu v krvi	akútne zlyhanie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva				fixné kožné erupcie, exfoliatívna dermatitída, multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			bolesť kostí
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		asténia, únava, choroba podobná chrípke (malátnosť, horúčka, bolesť, zimnica)

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Brividín môže interagovať s chemoterapeutickými látkami triedy 5-fluoropyrimidínov. Táto interakcia, ktorá vedieku zvýšenej fluoropyrimidínovej toxicite, je potencionálne fatálna (pozri tiež časť 4.4 a 4.5).

Príznaky toxicity 5-FU zahŕňajú nauzeu, vracanie, hnačku a v závažných prípadoch stomatitídu, mukozitídu, toxickú epidermálnu nekrolýzu, neutropéniu a depresiu funkcie kostnej drene (pozri tiež časť 4.5).

Hepatotoxické účinky sa vyskytli počas klinických štúdií a aj v rámci postmarketingového sledovania.

Tieto účinky sú cholestatická alebo cytolytická hepatitída, cholestatická žltačka alebo zvýšená hladina pečeňových enzýmov. Väčšina prípadov hepatitídy mala začiatok medzi 3 až 28 dňami po ukončení 7-dňovej liečby. Postmarketingové údaje naznačujú, že predĺženie liečby nad odporúčanú dobu 7 dní, zvyšuje riziko hepatitídy.

Deti

Brivudín sa neštudoval a nie je indikovaný u detí. Z toho dôvodu nie je bezpečnostný profil u detí známy.

4.9 Predávkovanie

Doteraz neboli hlásené žiadne prípady akútneho predávkovania. V prípade úmyselného alebo náhodného predávkovania je potrebné začať vhodnú symptomatickú a podpornú terapiu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:antivirotikum

ATC kód:J05AB15

Brivudín, liečivo Zovudexu, je jedným z najúčinnejších analógov nukleozidov, ktoré inhibujú replikáciu vírusov varicella-zoster (VZV). Obzvlášť citlivé sú najmä klinické kmene VZV. V bunkách infikovaných vírusom podstupuje brivudín sériu postupných fosforylácií vedúcich ku vzniku brivudíntrifosfátu, ktorý inhibuje replikáciu vírusov. Vnútrobunková konverzia brivudínu na fosforylované deriváty je katalyzovaná enzýmami zakódovanými vo víruse (najmä tymidínkinázou). K fosforylácii dochádza len v infikovaných bunkách, čo vysvetľuje vysokú selektivitu brivudínu k bunkám, ktoré sú nosičom vírusu. Brivudíntrifosfát vytvorený v infikovaných bunkách pretrváva intracelulárne viac ako 10 hodín a interaguje s DNA polymerázou vírusu. Výsledkom tejto interakcie je účinná inhibícia replikácie vírusu. Mechanizmus rezistencie je založený na nedostatku vírusovej tymidínkinázy (TK). V klinických podmienkach je vznik rezistencie podmienený chronickou liečbou antivirotikami a imunodeficienciou pacienta; výskyt oboch uvedených stavov je pri daných indikáciách a dávkovaní nepravdepodobný.

Koncentrácia brivudínu, ktorá inhibuje replikáciu vírusu in vitro(IC₅₀) je 0,001 μg /ml (rozsah 0,0003 – 0,003 μg /ml). Brivudín teda 200 až 1000 násobne účinnejšie inhibuje replikáciu VZV in vitroako acyklovir a pencyklovir. U ľudí, ktorým sa podávala odporúčaná dávka (125 mg 1 krát denne), bola maximálna plazmatická koncentrácia brivudínu (C_ssmax) 1,7 μg /ml (t.j. 1000 násobne vyššia ako je IC₅₀ in vitro) a minimálna koncentrácia (C_ssmin) je 0,06 μg /ml (t.j. minimálne 60 násobok IC₅₀).

V štádiu intenzívneho množenia vírusu má brivudín veľmi rýchly nástup účinku, 50 % inhibícia replikácie vírusov sa dosiahne do 1 hodiny po podaní lieku. Antivírusové pôsobenie brivudínu sa dokázalo aj v experimentoch na zvieratách infikovaných Simian vírusom (opice) alebo vírusom herpes simplex typ 1 (myši a morčatá). Brivudín je účinný voči vírusu herpes simplex typu 1, avšak voči vírusu herpes simplex typu 2 nemá signifikantnú antivirálnu účinnosť.

Inhibícia replikácie vírusu je základom účinnosti Zovudexu na rýchle vymiznutie kožných manifestácií u pacientov v skorých štádiách infekcie herpes zoster. Vysoký antivírusový potenciál brivudínu in vitro sa odzrkadľuje vo výbornej klinickej účinnosti pozorovanej po dobu od začiatku terapie po objavenie sa poslednej vezikulárnej erupcie, v komparatívnych klinických štúdiách s acyklovirom: priemerný čas bol u brivudínu o 25 % kratší (13,5 h) v porovnaní s acyklovirom (18 h). Okrem toho, relatívne riziko vzniku postherpetickej neuralgie (PHN) u imunokompetentných pacientov nad 50 rokov liečených na herpes zoster bolo o 25 % nižšie u brivudínu (PHN sa zaznamenala u 33 % pacientov) ako u acykloviru (PHN sa zaznamenala u 43 % pacientov).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Brivudín sa po perorálnom podaní Zovudexu rýchlo absorbuje. V dôsledku značného metabolizmu „prvého prechodu“ je biologická dostupnosť brivudínu asi 30 % perorálnej dávky Zovudexu. Priemerná maximálna koncentrácia brivudínu v plazme po perorálnej dávke 125 mg Zovudexu je v rovnovážnom stave 1,7 μg/ml a dosiahne sa 1 hodinu po podaní. Strava mierne spomaľuje absorpciu brivudínu, ale celkové absorbované množstvo lieku sa nemení.

Distribúcia

Brivudín sa rozsiahle distribuuje v tkanivách, čo dokazuje veľký distribučný objem (75 l). Brivudín je značne viazaný na plazmatické bielkoviny (> 95 %).

Biotransformácia

Brivudín sa extenzívne a rýchlo metabolizuje enzýmom pyrimidínfosforylázou, ktorá štiepi sacharidovú časť za vzniku bromovinyl uracilu (BVU), metabolitu, ktorý nemá virostatickú aktivitu. BVU je jediným metabolitom detegovaným v plazme ľudí a jeho maximálna plazmatická koncentrácia je dvojnásobne vyššia v porovnaní s pôvodnou zlúčeninou. BVU sa ďalej metabolizuje na uracil octovú kyselinu, základný polárny metabolit, ktorý sa nachádza u ľudí v moči, ale nie je detegovateľný v plazme.

Eliminácia

Brivudín sa účinne eliminuje, celkový telesný klírens je 240 ml/min. Terminálny plazmatický polčas brivudínu je približne 16 hodín. Brivudín sa eliminuje močom (65 % podanej dávky) najmä ako uracil octová kyselina a viacej polárnych zlúčenín podobných močovine. Nezmenený brivudín predstavuje v moči menej ako 1 % dávky Zovudexu.

Kinetické parametre BVU ako terminálny polčas a klírens majú rovnaké hodnoty ako pôvodná látka.

Linearita/nelinearita

Lineárna kinetika bola pozorovaná v rozsahu dávok 31,25 až 125 mg.

Rovnovážny stav brivudínu sa dosiahne po 5 dňoch každodenného podávania Zovudexu a bez náznaku ďalšej akumulácie neskôr.

Hlavné kinetické parametre (AUC, C_maxa terminálny plazmatický polčas) brivudínu merané u starších pacientov a u pacientov so stredne závažným až závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu v rozmedzí 26 - 50 ml/min/1,73 m²povrchu tela a < 25 ml/min/1,73 m²povrchu tela) a u pacientov so stredne závažným až závažným poškodením funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A-B) sú porovnateľné s parametrami nameranými u kontrolných subjektov, a preto u týchto pacientov nie je potrebná úprava dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje založené na zvyčajných štúdiách farmakologickej bezpečnosti, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pri krátkodobom užívaní u ľudí.

Akútna a chronická toxicita bola v rámci predklinickej fázy výskumu pozorovaná v krátkodobých štúdiách pri expozícii dávkam, ktoré boli považované za dostatočne vyššie než maximálne dávky u ľudí. Údaje získané v dlhodobých štúdiách na zvieratách pri dennej expozícii dávok, ktoré sú podobné dávkam klinicky používaným, nie sú považované za významné pre krátkodobú terapiu u ľudí. Cieľovým orgánom z hľadiska toxicity bola u všetkých živočíšnych druhov použitých v predklinických štúdiách pečeň.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, povidonum K 24-27, magnesii stearas

6. 2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6. 4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blister uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Druh balenia:

Blister z pevného matného PVC filmu a hliníkovej fólie.

Obsah balenia:

Balenie so 7 tabletami.

Klinické balenie s 35 (5 x 7) tabletami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUITA O REGISTRÁCII

Berlin-Chemie AG

(Menarini Group)

Glienicker Weg 125

12489 Berlín

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

42/0232/02-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

30.10.2002/

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

August 2011