Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2009/06383, 2009/06384

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Zulbex 10 mg gastrorezistentné tablety

Zulbex 20 mg gastrorezistentné tablety

Sodná soľ rabeprazolu

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Zulbex a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Zulbex

3. Ako užívať Zulbex

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Zulbex

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE ZULBEX A NA ČO SA POUŽÍVA

Zulbex obsahuje rabeprazol. Patrí do skupiny liekov nazývanej inhibítory protónovej pumpy. Pôsobia tak, že znižujú množstvo kyseliny vylučovanej žalúdkom.

Zulbex sa používa na:

• liečbu akútneho dvanástnikového vredu alebo akútneho benígneho žalúdokového vredu (peptické vredy);

• liečbu symptomatickej erozívnej alebo ulceróznej gastroezofageálnej refluxnej choroby (GERD) známej ako zápal pažeráka, spôsobený kyselinou a sprevádzaný pálením záhy, alebo na dlhodobú liečbu GERD (udržiavacia liečba GERD);

• symptomatickú liečbu mierneho až veľmi závažného gastroezofageálneho refluxu (symptomatická liečba GERD) taktiež sprevádzaného pálením záhy.

• liečbu Zollingerovho-Ellisonovho syndrómu, zriedkavého ochorenia, kedy sa v žalúdku vytvára príliš veľké množstvo žalúdočnej kyseliny;

• eradikáciu infekcie H. pylori v kombinácii s dvoma antibiotikami (klaritromycín a amoxycilín) u pacientov s peptickým vredom.

2. SKÔR AKO UŽIJETE ZULBEX

Neužívajte Zulbex

• keď ste alergický (precitlivený) na sodnú soľ rabeprazolu alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Zulbexu;

• keď ste tehotná, myslíte si, že môžete byť tehotná alebo keď dojčíte (prosím, pozrite časť „Tehotenstvo a dojčenie“).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Zulbexu

Povedzte Vášmu lekárovi alebo lekárnikov:

• ak ste alergický na iné inhibítory protónovej pumpy;

• ak Vám lekár povedal, že máte žalúdkový vred;

• ak máte v anamnéze ochorenie obličiek;

• ak užívate atazanavir (liek na liečbu HIV).

Ak užívate tento liek dlhšie, Váš lekár Vás bude chcieť kontrolovať.

U niektorých pacientov sa môžu pozorovať problémy s krvou a obličkami, ale zvyčajne sa po ukončení liečby rabeprazolom stav zlepší.

Rabeprazol sa nemá používať u detí.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikov.

Povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikov:

• ak užívate ketokonazol alebo itrakonazol (lieky na liečbu plesňových infekcií);

• ak užívate atazanavir (liek používaný na liečbu HIV).

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.

Neužívajte Zulbex ak ste tehotná alebo si myslíte, že ste tehotná.

Neužívajte Zulbex ak dojčíte alebo plánujete dojčiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Počas užívania Zulbexu sa môžete cítiť ospalo. Ak sa cítite ospalo, neveďte vozidlo a nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje.

2. AKO UŽÍVAŤ ZULBEX

Vždy užívajte Zulbex presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

TABLETY ZULBEXU MUSÍTE PREHĹTAŤ CELÉ.

TABLETY NEDRVTE ANI NEŽUJTE.

Nižšie uvedené dávky sa zvyčajne odporúčajú dospelým a starším pacientom. Nemeňte si svojvoľne dávku alebo dĺžku liečby. Zulbex sa u detí nemá používať.

Akútny dvanástnikový vred a akútny benígny žalúdkový vred

Zvyčajná dávkaje jeden Zulbex 20 mg jedenkrát denne.

Keď máte akútny dvanástnikový vred, Vaša liečba bude zvyčajne trvať štyri týždne, avšak po tejto dobe sa lekár môže rozhodnúť o pokračovaní liečby ďalšie štyri týždne.

Keď máte akútny benígny žalúdočný vred, Vaša liečba bude zvyčajne trvať šesť týždňov, avšak po tejto dobe sa Váš lekár môže rozhodnúť o pokračovaní liečby ďalších šesť týždňov.

Erozívna alebo ulcerózna gastroezofageálna refluxná choroba (GERD)

Zvyčajná dávka je jeden Zulbex 20 mg jedenkrát denne. Vaša liečba bude zvyčajne trvať štyri týždne, avšak po tejto dobe sa Váš lekár môže rozhodnúť o pokračovaní liečby ďalšie štyri týždne.

Udržiavacia liečba GERD

Zvyčajná dávka je jeden Zulbex 10 mg alebo 20 mg jedenkrát denne. Váš lekár Vám odporučí ako dlho máte tablety užívať. Lekára musíte navštevovať v pravidelných intervaloch aby posúdil Vašu dávku a príznaky.

Symptomatická liečba GERD

Zvyčajná dávka je jedna tableta Zulbexu 10 mg jedenkrát denne. Táto liečba bude trvať až štyri týždne. Ak Vaše príznaky neustúpiado štyroch týždňov, poraďte sa so svojim lekárom. Ak sa po tejto počiatočnej štvortýždňovej liečbe Vaše príznaky vrátia a Váš zdravotný stav si to vyžaduje, lekár Vám môže poradiť, aby ste užívali jeden Zulbex 10 mg podľa potreby na zmiernenie Vašich príznakov.

Zollingerov-Ellisonov syndróm

Zvyčajná odporúčaná počiatočná dávka sú tri tablety Zulbexu 20 mg jedenkrát denne. Váš lekár Vám potom môže dávku upraviť na základe Vašej odpovede na liečbu. Váš lekár Vám povie, koľko tabliet máte užívať a kedy ich máte užívať. Lekára musíte navštevovať v pravidelných intervaloch aby posúdil Vašu dávku a príznaky.

Eradikácia H. pylori

Zvyčajná odporúčaná dávka Zulbexu 20 mg je (v kombinácii s dvomi antibiotikami – klaritromycín 500 mg a amoxycilín 1 g) dvakrát denne, zvyčajne po dobu 7 dní. Úľava od príznakov spravidla nastane pred tým ako sa vred úplne vylieči. Preto je dôležité neprestať užívať tabliety, kým Vám to nepovie Váš lekár. Pre ďalšie informácie o iných zložkách eradikáčnej liečby H. pylorisi pozrite písomné informácie pre používateľov jednotlivých liekov.

Ak užijete viac Zulbexu, ako máte

Neužívajte viac tabliet denne ako Vám predpísal lekár. Ak náhodou užijete viac tabliet ako je Vaša predpísaná dávka ihneď, prosím, kontaktujte Vášho lekára alebo choďte do najbližšej nemocnice. Vždy si zoberte tablety a škatuľku do nemocnice so sebou, aby lekár vedel, čo ste užili.

Ak zabudnete užiť Zulbex

Ak zabudnete užiť dávku, užite ju ihneď, ako si na to spomeniete a potom pokračujte v užívaní ako zvyčajne. Ak zabudnete užiť liek viac ako 5 dní, pred ďalším užitím lieku kontaktujte svojho lekára.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili tú vynechanú.

Ak prestanete užívať Zulbex

Nemeňte dávkovanie, ani neprestaňte užívať Zulbex bez toho, aby ste sa najprv poradili so svojim lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Zulbex môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Veľmi časté:	Postihujú viac ako 1 užívateľa z 10
Časté:	Postihujú 1 až 10 užívateľov zo 100
Menej časté:	Postihujú 1 až 10 užívateľov z 1 000
Zriedkavé:	Postihujú 1 až 10 užívateľov z 10 000
Veľmi zriedkavé:	Postihujú menej ako 1 užívateľa z 10 000
Neznáme:	z dostupných údajov

Prestaňte užívať Zulbex a ihneď navštívte svojho lekára ak sa u Vás prejaví sčervenanie kože s pľuzgiermi alebo olupovaním kože. Taktiež sa môžu objaviť závažné pľuzgiere a krvácanie z pier, očí, úst, nosa a genitálií. Môže to byť „Stevensov-Johnsonov syndróm“ alebo „toxická epidermálna nekrolýza“.

Iné možné vedľajšie účinky:

Časté:

• infekcia;

• nespavosť (problémy so spánkom);

• bolesť hlavy, závrat;

• kašel, faryngitída (zápal hrdla), rinitída (tečúci nos);

• hnačka, vracanie, nevoľnosť, bolesť brucha, zápcha, vetry;

• bolesť bez známej príčiny, bolesť chrbta;

• asténia (slabosť), príznaky podobné chrípke.

Menej časté:

• nervozita alebo ospalosť;

• bronchitída (zápal priedušiek), sinusitída (zápal prinosových dutín);

• dyspepsia (poruchy trávenia), sucho v ústach, grganie;

• kožná vyrážka, začervenanie kože;

• bolesť svalov a kĺbov, kŕče v nohách;

• infekcia močových ciest;

• bolesť na hrudi;

• zimnica, horúčka;

• zmeny v hodnotách pečeňových testov.

Zriedkavé:

- anorexia (strata chuti do jedla);

- depresia;

- precitlivenosť – závažná alebo menej závažná alergická reakcia, napríklad opuch tváre, nízky krvný tlak a dýchavičnosť. Tieto príznaky sa stratia po ukončení liečby.

- poruchy videnia;

- gastritída (podráždený žalúdok alebo bolesť žalúdka), stomatitída (zápal v ústnej dutine), poruchy chuti;

- problémy s pečeňou, ako sú hepatitída (zápal pečene) a žltačka (zožltnutie kože a očných bielkov), hepatická encefalopatia (poškodenie mozgu spôsobené ochorením pečene);

- svrbenie, potenie, kožné pľuzgiere (tieto príznaky zvyčajne ustúpia po prerušení liečby);

- problémy s obličkami, ako je intersticiálna nefritída (zápal spojivového tkaniva v obličkách);

- nárast telesnej hmotnosti;

- zmeny v bielych krvinkách:

- neutropénia (znížený počet neutrofilov – typ bielej krvinky) alebo leukopénia (znížený počet bielych krviniek) – znížený počet bielych krviniek vedúci k častým infekciám, ako sú zápal hrdla alebo zvýšená telesná teplota (horúčka) alebo vredy v ústach alebo hrdle;

- leukocytóza (zvýšený počet bielych krviniek);

- trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek) – znížený počet krvných doštičiek vedie častejšie ku krvácaniu alebo tvoreniu modrín.

Veľmi zriedkavé:

- závažné kožné reakcie ako:

- multiformný erytém (začervenanie kože s pľuzgiermi);

- toxická epidermálna nekrolýza (závažné poškodenie kože sprevádzané oddeľovaním vrchnej vrstvy kože od spodnej vrstvy po celom tele;

- Stevensov-Johnsonov syndróm (závažné pľuzgiere, odlupovanie a krvácanie kože a taktiež krvácanie z pier, očí, úst a nosa).

Neznáma frekvencia:

- zmätenosť;

- opuch chodidiel a členkov;

- opuch pŕs u mužov;

- hyponatriémia (nízka hladina sodíka v krvi) – príznaky sú: pocit choroby so svalovou slabosťou alebo zmätenosťou.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ ZULBEX

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí

Nepoužívajte Zulbex po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na balení. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom. Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Zulbex obsahuje:

• Liečivo je sodná soľ rabeprazolu.

Každá gastrorezistentná tableta obsahuje 10 mg sodnej soli rabeprazolu, čo zodpovedá 9,42 mg rabeprazolu.

Každá gastrorezistentná tableta obsahuje 20 mg sodnej soli rabeprazolu, čo zodpovedá 18,85 mg rabeprazolu.

• Ďalšie zložky sú: manitol (E421), ľahký oxid horečnatý (E530), hyprolóza (E463), čiastočne substituovaná hyprolóza (E463) a magnéziumstearát (E572) v jadre tablety a etylcelulóza (E462), ľahký oxid horečnatý (E530), ftalát hypromelózy, diacetomonoglycerid (E472a), mastenec (E553b), oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172) (len 10 mg tablety) a žltý oxid železitý (E172) (len 20 mg tablety) v obalovej vrstve.

Ako vyzerá Zulbex a obsah balenia

Zulbex 10 mg gastrorezistentné tabletysú oranžovo-ružové, bikonvexné okrúhle tablety so skosenými hranami.

Zulbex 20 mg gastrorezistentné tablety sú slabo hnedasto-žlté bikonvexné okrúhle tablety.

Obe sily sú dostupné v škatuľkách so 7, 10, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98 a 100 gastrorezistentnými tabletami v blistri. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovinsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Názov členského štátu	Názov lieku
Rakúsko, Cyprus, Nemecko, Taliansko, Holandsko, Španielsko	Rabeprazol Krka
Dánsko	Rabeprazolnatrium Krka
Bulharsko, Česká republika, Estónsko, Maďarsko, Lotyšsko, Litva, Poľsko, Portugalsko, Rumunsko, Slovenská Republika, Slovinsko	Zulbex

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 10/2010:

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2009/06383, 2009/06384

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Zulbex 10 mg gastrorezistentné tablety

Zulbex 20 mg gastrorezistentné tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Zulbex 10 mg gastrorezistentné tablety

Každá gastrorezistentná tablet obsahuje 10 mg sodnej soli rabeprazolu, čo zodpovedá 9,42 mg rabeprazolu.

Zulbex 20 mg gastrorezistentné tablety

Každá gastrorezistentná tablet obsahuje 20 mg sodnej soli rabeprazolu, čo zodpovedá 18,85 mg rabeprazolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Gastrorezistentná tableta

Zulbex 10 mg gastrorezistentné tabletysú oranžovo-ružové, bikonvexné okrúhle tablety so skosenými hranami.

Zulbex 20 mg gastrorezistentné tablety sú slabo hnedasto-žlté bikonvexné okrúhle tablety.

4. KLINIckÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zulbex je indikovaný na:

• liečbu akútneho duodenálneho vredu;

• liečbu akútneho benígneho žalúdokového vredu;

• liečbu symptomatickej erozívnej alebo ulceróznej gastroezofageálnej refluxnej choroby (GERD);

• dlhodobú liečbu gastroeofageálnej refluxnej choroby (udržiavacia liečba GERD);

• symptomatickú liečbu miernej až veľmi závažnej gastroezofageálnej refluxnej choroby (symptomatická liečba GERD);

• liečbu Zollingerovho-Ellisonovho syndrómu

• v kombinácii s vhodnou antibakteriálnou liečbou na eradikáciu Helicobacter pylori u pacientov s peptickým vredom. Pozri časť 4.2.

4.2 Dávkovanie a spôsob dávkovania

Dospelí/pacienti vo vyššom veku:

Akútny duodenálny vred a akútny benígny žalúdkový vred: Odporúčaná perorálna dávka pri akútnom duodenálnom vrede a akútnom benígnom žalúdkovom vrede je 20 mg raz denne ráno.

Väčšina pacientov s akútnym duodenálnym vredom sa vylieči za 4 týždne. Niektorí pacienti však na vyliečenie môžu potrebovať ďalšie 4 týždne liečby. Väčšina pacientov s akútnym benígnym žalúdkovým vredom sa vylieči za 6 týždňov. Niektorí pacienti môžu na vyliečenie potrebovať ďalších 6 týždňov liečby.

Erozívna alebo ulcerózna gastroezofagálna refluxná choroba (GERD): Odporúčaná perorálna dávka je pri tomto stave 20 mg jedenkrát denne počas 4 až 8 týždňov.

Dlhodobá liečba gastroezofagálnej refluxnej choroby (udržiavacia liečba GERD): Ak je potrebná dlhodobá liečba, môže sa, v závislosti od odpovede pacienta, podávať udržiavacia dávka Zulbexu 20 mg alebo 10 mg jedenkrát denne.

Symptomatická liečba miernej až veľmi závažnej gastroezofageálnej refluxnej choroby(symptomatická liečba GERD): 10 mg jedenkrát denne u pacientov bez ezofagitídy. Ak sa nedosiahne zmiernenie príznakov počas 4 týždňoch, pacient sa má podrobiť ďalším vyšetreniam. Po ústupe príznakov, ak je to potrebné, sa môžu príznaky choroby udržiavať pod kontrolou užívaním dávky 10 mg jedenkrát denne v dávkovacom režime podľa potreby.

Zollingerov-Ellisonov syndróm: Odporúčaná počiatočná dávka pre dospelých je 60 mg jedenkrát denne. Dávka sa môže titrovať až do 120 mg/deň podľa individuálnej potreby pacienta. Jednorazová denná dávka môže byť až 100 mg/deň. Dávka 120 mg/deň by sa mala rozdeliť na dve dávky, 60 mg dvakrát denne. Liečba má pokračovať, kým je klinicky indikovaná.

Eradikácia H. pylori: pacienti s infekciou H. pylorisa majú liečiť eradikačnou liečbou. Odporúča sa užívanie nasledujúcej kombinácie počas 7 dní:

Zulbex 20 mg dvakrát denne + klaritromycín 500 mg dvakrát denne a amoxicilín 1 g dvakrát denne.

Pri indikáciách vyžadujúcich užívanie Zulbexu jedenkrát denne, sa má tableta užívať ráno pred jedlom; avšak čas ani jedlo nepreukázali vplyv na aktivitu sodnej soli rabeprazolu. Tento režim napomáha „compliance“ liečby.

Pacientov treba upozorniť, že tablety Zulbexu sa nemajú žuť ani drviť, ale sa majú prehltnúť vcelku.

Poškodenie obličiek a pečene: U pacientov s poškodením obličiek a pečene nie je potrebná úprava dávky.

Pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Zulbexu pri liečbe pacientov s ťažkým poškodením pečene.

Deti: Zulbex sa neodporúča na používanie u detí, nakoľko nie sú skúsenosti s používaním v tejto skupine.

4.3 Kontraindikácie

Hypersenzitivita na účinnú látku, substituované benzimidazoly alebo na ktorúkoľvek pomocnú látku nachádzajúcu sa v lieku.

Gravidita a laktácia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Symptomatická odpoveď na terapiu sodnou soľou rabeprazolu nevylučuje výskyt malígneho ochorenia žalúdka alebo pažeráka, preto treba, ešte pred začatím liečby Zulbexom, vylúčiť možnosť výskytu malígneho ochorenia.

Dlhodobo liečení pacienti (najmä pacienti liečení dlhšie ako rok) sa musia pravidelne kontrolovať.

Nemôže sa vylúčiť riziko skríženej hypersenzitívnej reakcie so substituovanými benzimidazolami.

Pacientov treba upozorniť, aby tablety Zulbexu nežuli ani nedrvili, ale prehĺtali celé.

Zulbex sa neodporúča deťom, pretože v tejto vekovej skupine nie sú s jeho užívaním žiadne skúsenosti.

V post marketingových hláseniach bola hlásená krvná dyskrázia (trombocytopénia a neutropénia). Väčšina prípadov, v ktorých nebola identifikovaná alternatívna etiológia, nebola komplikovaná a skončila prerušením užívania rabeprazolu.

V klinických štúdiách a v hláseniach po marketingovej autorizácii sa vyskytli abnormality pečeňových enzýmov. Väčšina prípadov, v ktorých nebola identifikovaná alternatívna etiológia, nebola komplikovaná a skončila prerušením užívania rabeprazolu.

Porovnaním výsledkov štúdií, na ktorých sa zúčastnili pacienti s miernou alebo stredne ťažkou hepatálnou poruchou a pacienti bez uvedených ochorení rovnakého veku a pohlavia, sa nezaznamenali žiadne signifikantné výsledky týkajúce sa bezpečnosti lieku. Keďže nie sú žiadne klinické údaje o užívaní Zulbexu počas liečby pacientov s ťažkou hepatálnou dysfunkciou, odporúča sa u týchto pacientov pri začatí terapie opatrnosť.

Podávanie Zulbexu spolu s atazanavirom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Sodná soľ rabeprazolu výrazne dlhodobo inhibuje sekréciu žalúdočnej kyseliny. Môže sa vyskytnúť interakcia s liečivami, ktorých absorpcia závisí od pH. Súčasné podávanie sodnej soli rabeprazolu s ketokonazolom alebo itrakonazolom môže viesť k signifikantnému zníženiu stupňa fungicídneho účinku v plazme. Pacientov užívajúcich súčasne Zulbex a ketakonazol alebo itrakonazol sa odporúča monitorovať, aby sa stanovilo, či je potrebná úprava dávky.

V klinických štúdiách, v ktorých sa súčasne s rabeprazolom užívali antacidá a sledovali sa interakcie týchto liekov, nenastali žiadne interakcie, ak sa používali antacidá v tekutej forme.

Podávanie atazanaviru 300 mg/ritonaviru 10 mg s omeprazolom (40 mg jedenkrát denne) alebo atazanaviru 400 mg s lansoprazolom (60 mg jedenkrát denne) zdravým dobrovoľníkom malo za následok výraznú redukciu v expozícii atazanaviru. Absorpcia atazanaviru závisí od pH. Aj keď neboli vykonané štúdie, podobné výsledky sa predpokladajú s inými inhibítormi protónovej pumpy. Preto by sa inhibítory protónovej pumpy, vrátane rabeprazolu, nemali podávať spolu s atazanavirom (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú údaje o bezpečnosti rabeprazolu u gravidných žien. Reprodukčné štúdie na potkanoch a králikoch nedokázali poruchu fertility alebo poškodenie plodu po podaní sodnej soli rabeprazolu napriek tomu, že u potkanov sa vyskytuje určitý prienik z placenty do plodu. Užívanie Zulbexu je počas gravidity kontraindikované.

Laktácia

Nie je známe, či sa sodná soľ rabeprazolu u žien vylučuje do materského mlieka. Neboli vykonané žiadne štúdie u dojčiacich žien. Sodná soľ rabeprazolu sa však u potkanov vylučuje do sekrétu mliečnych žliaz. Zulbex by sa preto nemal používať počas dojčenia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vzhľadom na farmakodynamické vlastnosti a profil nežiaducich účinkov je nepravdepodobné, že by užitie Zulbexu narušilo schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Pri výskyte somnolencie sa odporúča vyhnúť sa vedeniu motorového vozidla a obsluhe zložitých strojov.

Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce účinky počas kontrolovaných klinických štúdií s rabeprazolom boli bolesť hlavy, hnačka, bolesť brucha, asténia, flatulancia, vyrážka a sucho v ústach. Väčšina nežiaducich účinkov zaznamenaných počas klinických štúdií bola mierna až stredne ťažká v závažnosti a prechodná povahou.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené z klinických skúšaní a post-marketingových skúseností.

Frekvencie definované ako:

• Časté (³1/100 do <1/10)

• Menej časté (³1/1 000 do <1/100)

• Zriedkavé (³1/10 000 do <1/1 000)

• Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

• Neznáme (z dostupných údajov)

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí s klesajúcou závažnosťou.

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy	infekcia
Poruchy krvi a lymfatického systému			neutropénia, leukopénia, trombocytopénia, leukocytóza
Poruchy imunitného systému			hypersenzitivita1,2
Poruchy metabolizmu a výživy			anorexia		hyponatrémia
Psychické poruchy	insomnia	nervozita	depresia		zmätenosť
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy, závrat	somnolencia
Poruchy oka			poruchy videnia
Poruchy ciev					periférny edém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	kašeľ, faringitída, rinitída	bronchitída, sinusitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka, vracanie, nauzea, bolesť brucha, zápcha, flatulencia	dyspepsia, sucho v ústach, grganie	gastritída, stomatitída, poruchy chute
Poruchy pečene a žlčových ciest			hepatitída, žltačka, hepatická encefalopatia3
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážka, erytém2	pruritus, potenie, bulózne reakcie	multiformný erytém, toxická epidermálna nekrolýza (TEN), Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	nešpecifikovaná bolesť, bolesť chrbta	myalgia, kŕče v nohách, artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest		Infekcia močového traktu	Intersticiálna nefritída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov					gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia, ochorenie podobné chrípke	bolesť na hrudi, prechladnutie, pyrexia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		zvýšenie pečeňových enzýmov3	nárast telesnej hmotnosti

¹ Vrátane opuchu tváre, hypotenzia a dyspnoe

² Erytém, bulózne rekacie a hypersenzitivita zvyčajne ustúpia po prerušení liečby.

³ Zriedkavé hlásenia pečeňovej encefalopatie boli od pacientov s prítomnou cirhózou. Odporúča sa opatrnosť pri liečbe pacientov so závažnou pečeňovou dysfunkciou, keď sú prvý krát liečený Zulbexom (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s úmyselným alebo náhodným predávkovaním sú obmedzené. Maximálna uvedená expozícia nepresiahla 60 mg dvakrát denne alebo 160 mg jedenkrát denne. Účinky sú vo všeobecnosti minimálne, sú uvedené v známom profile nežiaducich účinkov a reverzibilné bez ďalších medicínskych zásahov. Špecifické antidotum nie je známe. Sodná soľ rabeprazolu sa viaže extenzívne na proteíny plazmy, preto nie je dialyzovateľná. Tak, ako pri každom predávkovaní, liečba by mala byť symptomatická a celkovo podporná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory protónovej pumpy, ATC kód: A02B C04.

Mechanizmus účinku: Sodná soľ rabeprazolu patrí do skupiny antisekrečných látok, substituovaných benzimidazolov, ktoré nemajú anticholinergické vlastnosti ani vlastnosti antagonistov H₂-histamínových receptorov, ale ktoré znižujú sekréciu žalúdočnej kyseliny špecifickou inhibíciou enzýmu H⁺/K⁺‑ATPázy (kyselinová alebo protónová pumpa).

Účinok závisí od dávky a výsledkom je inhibícia bazálnej a stimulovanej sekrécie kyseliny. Účinok nezávisí od podnetu. Štúdie na zvieratách ukazujú, že po podaní sodnej soli rabeprazolu sa jej hladina v plazme aj žalúdočnej sliznici rýchlo znižuje. Ako slabá zásada sa rabeprazol rýchlo absorbuje po podaní akejkoľvek dávky a jeho hladina stúpa v kyslom prostredí parietálnych buniek. Rabeprazol sa pronotáciou mení na aktívnu sulfónamidovú formu a následne reaguje s dostupným cysteínom na protónovej pumpe.

Antisekrečná aktivita: Po perorálnom podaní 20 mg sodnej soli rabeprazolu nastupuje antisekrečný účinok do jednej hodiny a maximálny účinok sa dosiahne v priebehu dvoch až štyroch hodín po podaní lieku. Inhibícia bazálnej sekrécie žalúdočnej kyseliny 23 hodín po prvej dávke sodnej soli rabeprazolu je 69% a inhibícia potravou stimulovanej sekrécie žalúdočnej kyseliny 23 hodín po prvej dávke sodnej soli rabeprazolu je 82%. Inhibičný účinok pretrváva až 48 hodín. Inhibičný účinok sodnej soli rabeprazolu na sekréciu kyseliny sa mierne zvyšuje po opakovanom užívaní v jednorazovej dennej dávke. Stabilná inhibícia sa dosiahne po troch dňoch. Pri prerušení užívania trvá návrat aktivity do pôvodného stavu 2 až 3 dni.

Účinky hladiny gastrínu v sére: V klinických štúdiách pacienti užívali jedenkrát denne 10 alebo 20 mg sodnej soli rabeprazolu počas 43 mesiacov. Zvýšené hladiny gastrínu v sére počas prvých 2‑8 týždňov sú prejavom inhibičného účinku rabeprazolu na sekréciu žalúdočnej kyseliny a zostávajú stabilné počas celej liečby. Zvyčajne sa 1‑2 týždne po prerušení terapie hodnoty gastrínu upravili na hodnoty stanovené pred začatím liečby.

Vo vzorkách biopsie z antra a fundu ľudského žalúdka od vyše 500 pacientov, ktorí užívali rabeprazol alebo porovnateľnú liečbu počas 8 týždňov, sa nezaznamenali zmeny ECL buniek, stupňa gastritídy, intersticiálnej metaplázie alebo šírenia infekcie H. pylori. Po 36 mesiacoch liečby sa u viac ako 250 sledovaných pacientov nezaznamenala žiadna významná zmena prítomná na začiatku liečby.

Iné účinky:Doteraz sa nezaznamenali účinky sodnej soli rabeprazolu na CNS, na kardiovaskulárny a na respiračný systém. Dvojtýždňové podávanie sodnej soli rabeprazolu v perorálnej dávke 20 mg neovplyvnilo činnosť štítnej žľazy, metabolizmus sacharidov ani hladinu paratyreoidálnych hormónov, kortizolu, estrogénu, testosterónu, prolaktínu, cholecystokinínu, sekretínu, glukagónu, folikulostimulačného hormónu (FSH), luteinizačného hormónu (LH), renínu, aldosterónu alebo somatotropného hormónu v krvi.

Štúdie u zdravých jedincov nepreukázali klinicky signifikantnú interakciu sodnej soli rabeprazolu s amoxicilínom. Rabeprazol neovplyvňuje negatívne koncentráciu amoxicilínu alebo klaritromycínu v plazme pri súčasnom podávaní na eradikáciu gastrointestinálnej infekcie H. pylori.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: Zulbex je sodná soľ rabeprazolu vo forme gastrorezistentných tabliet. Táto lieková forma je nevyhnutná, pretože stabilita rabeprazolu je v kyslom prostredí nízka. Absorpcia rabeprazolu sa teda začína, až keď tableta opustí žalúdok. Po podaní 20 mg je absorpcia rýchla s maximom plazmatickej hladiny za 3,5 hodiny. Maximálna koncentrácia (C_max) rabeprazolu a AUC v plazme sú lineárne pri dávkach od 10 mg do 40 mg. Absolútna biologická dostupnosť perorálnej 20 mg dávky (v porovnaní s intravenóznou aplikáciou) je okolo 52%, pretože liečivo z veľkej časti podlieha metabolizmu v pečeni. Biologická dostupnosť sa opakovaným podávaním lieku nezvyšuje. U zdravých jedincov je plazmatický polčas asi 1 hodina (0,7‑1,5 hod) a klírens sa odhaduje na 283±98 ml/min. Absorpciu sodnej soli rabeprazolu neovplyvňuje ani jedlo ani čas podania.

Distribúcia: Väzba rabeprazolu na bielkoviny ľudskej plazmy je 97%.

Metabolizmus a vylučovanie: Sodná soľ rabeprazolu, tak ako iný člen skupiny inhibítorov protónovej pumpy (PPI) je metabolizovaná v pečeni enzýmovým systémom cytochrómu P450 (CYP450). In vitro štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami preukázali, že sodná soľ rabeprazolu je metabolizovaná izoenzýmami CYP450 (CYP2C19 a CYP3A4). V týchto štúdiách rabeprazol v predpokladanej koncentrácii v plazme neindukoval ani neinhiboval CYP3A4; a napriek tomu, že in vitroštúdie sa nie vždy dajú aplikovať na in vivostatus, ich výsledky nepreukazujú interakciu medzi rabeprazolom a cyklosporínom. U človeka sú hlavnými metabolitmi v plazme tioéter (M1) a kyselina karboxylová (M6). V nižších hladinách sa zaznamenali ako vedľajšie metabolity sulfón (M2), desmetyltioéter (M4) a konjugát kyseliny merkapturovej(M5). Iba desmetylový metabolit (M3) má malú antisekrečnú aktivitu, ale v plazme sa nenachádza.

Po jednorazovom perorálnom podaní dávky 20 mg sodnej soli rabeprazolu označenej rádionuklidom ¹⁴C sa nezaznamenalo vylúčenie nezmenenej látky močom. Močom sa vylúčilo asi 90% dávky najmä vo forme dvoch metabolitov: konjugátu kyseliny merkapturovej (M5) a kyseliny karboxylovej (M6) a dva neznáme metabolity. Zvyšok dávky sa vylúčil stolicou.

Pohlavie:Po jednorazovom podaní rabeprazolu v dávke 20 mg sa vo farmakokinetických parametroch nevyskytujú signifikantné rozdiely medzi pohlaviami s prihliadnutím na telesnú hmotnosť a výšku.

Renálna dysfunkcia:U pacientov so stabilizovaným zlyhaním obličiek v poslednom štádiu vyžadujúcich trvalú hemodialýzu (klírens kreatinínu 5 ml/min/1,73 m²) bola dostupnosť rabeprazolu veľmi podobná ako u zdravých dobrovoľníkov. AUC a C_maxu týchto pacientov boli asi o 35% nižšie ako zodpovedajúceho parametru u zdravých dobrovoľníkov. Priemerný polčas rabeprazolu bol 0,82 h u zdravých dobrovoľníkov, 0,95 h u pacientov počas hemodialýzy a 3,6 h po ukončení dialýzy. Klírens lieku s renálnym ochorením, ktoré vyžaduje trvalú hemodialýzu, bol asi dvojnásobný v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Pečeňová dysfunkcia:Po jednorazovom podaní rabeprazolu v dávke 20 mg pacientom s chronickou miernou až stredne ťažkou hepatálnou poruchou sa AUC zdvojnásobilo a polčas rozpadu rabeprazolu vzrástol 2‑3 krát v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Po podaní 20 mg dávky denne počas 7 dní sa však zväčšila AUC iba 1,5‑krát a C_maxiba 1,2‑krát. Polčas rabeprazolu bol u pacientov s hepatálnou poruchou 12,3 h v porovnaní s 2,1 h u zdravých dobrovoľníkov. Farmakodynamická odpoveď (kontrola pH žalúdka) bola v týchto dvoch skupinách klinicky porovnateľná.

Vyšší vek:Vylučovanie rabeprazolu vo vyššom veku bolo mierne znížené. Po 7 dňoch podávania dennej dávky 20 mg sodnej soli rabeprazolu sa AUC približne zdvojnásobilo, C_maxsa zvýšilo o 60% a t½ asi o 30% v porovnaní s mladými zdravými dobrovoľníkmi. Avšak dôkazy o kumulácii rabeprazolu neexistujú.

Polymorfizmus CYP2C19: Hodnoty AUC u pomalých metabolizérov CYP2C19 boli po 7 dňoch podávania rabeprazolu v dennej dávke približne 1,9‑krát vyššie a hodnoty t½ 1,6‑krát vyššie, v porovnaní s rýchlymi metabolizérmi, zatiaľ čo C_maxvzrástol len o 40%.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické účinky sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za výrazne vyššie, než je maximálna expozíciau ľudí, čo v porovnaní s údajmi u zvierat, poukazuje na malý význam týchto zistení.

Výsledky štúdií mutagenity nie sú jednoznačné. Testy na bunkových kultúrach lymfómu myší boli pozitívne, ale testy reparácie mikronuklea in vivoa DNA in vivoa in vitroboli negatívne. Štúdie karcinogenézy neodhalili žiadne zvláštne riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Manitol (E421)

Ľahký oxid horečnatý (E530)

Hyprolóza (E463)

Čiastočne substituovaná hyprolóza (E463)

Magnéziumstearát (E572)

Obalová vrstva:

Etylcelulóza (E462)

Ľahký oxid horečnatý (E530)

Ftalát hypromelózy

Diacetomonoglycerid (E472a)

Mastenec (E553b)

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172) – len 10 mg

Žltý oxid železitý (E172) – len 20 mg

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

15 mesiacov.

6.4 špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom. Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Veľkosti balenia (blister OPA/Al/PVC film a hliníková fólia):7, 10, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98 a 100 gastrorezistentných tabliet v škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

09/0738/10-S

09/0739/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2010