Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2012/07485-Z1B

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2012/07486-Z1B

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2012/08651-PRE, 2012/08652-PRE, 2012/08653-PRE, 2012/08654-PRE

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Zypsilan 20 mg tvrdé kapsuly

Zypsilan 40 mg tvrdé kapsuly

Zypsilan 60 mg tvrdé kapsuly

Zypsilan 80 mg tvrdé kapsuly

ziprasidon

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Zypsilan a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Zypsilan

3. Ako užívať Zypsilan

4. Možné nežiaduce účinky

5. Ako uchovávať Zypsilan

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Zypsilan a na čo sa používa

Zypsilan kapsuly patria do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú antipsychotiká.

Dospelí

Zypsilan kapsuly sa používajú na liečbu schizofrénie u dospelých – psychického ochorenia charakteristického nasledujúcimi príznakmi: počutie, videnie a cítenie vecí, ktoré neexistujú, viera v niečo, čo nie je pravda, pociťovanie nezvyčajných podozrení, chýbanie sociálnych (medziľudských) vzťahov alebo ťažkosti ich vytvárať, nervozita, depresia alebo úzkosť.

Zypsilan kapsuly sa taktiež používajú na liečbu stredne ťažkých manických alebo zmiešaných epizód pri bipolárnej poruche u dospelých a dospievajúcich vo veku 10 – 17 rokov-psychického ochorenia charakteristického striedaním stavov nadšenia (mánia) a depresívnych stavov nálady. Počas epizód mánie sú najtypickejšie príznaky: nadšené správanie, prehnané sebavedomie, nárast energie, znížená potreba spánku, nedostatok koncentrácie alebo hyperaktivita a opakované vysokorizikové správanie.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Zypsilan

Neužívajte Zypsilan

- ak ste alergický (precitlivený) na ziprasidon alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6). Príznaky alergickej reakcie zahŕňajú vyrážku, svrbenie, opuch tváre alebo pier, ťažkosti s dýchaním.

- ak máte alebo ste v minulosti mali problémy so srdcom, alebo ste nedávno mali srdcový infarkt.

- ak užívate lieky na liečbu ťažkostí so srdcovým rytmom alebo lieky, ktoré môžu ovplyvniť srdcový rytmus. Pozrite tiež časť „Užívanie iných liekov“ nižšie.

Upozornenia a opatrenia

Oznámte Vášmu lekárovi predtým, ako začnete užívať tento liek

- ak sa u Vás alebo u niekoho iného vo vašej rodine v minulosti vyskytli krvné zrazeniny, keďže užívanie liekov, ako je tento, bolo spojené s tvorbou krvných zrazenín

- ak máte problémy s pečeňou

- ak máte alebo ste v minulosti mali kŕče alebo epilepsiu

- ak ste starší pacient (nad 65 rokov) a trpíte demenciou a máte riziko porážky (cievnej mozgovej príhody)

- ak máte nízky pokojový srdcový rytmus a/alebo viete, že máte nedostatok solí v dôsledku predĺženej a ťažkej hnačky a vracania alebo užívania diuretík (liekov na odvodnenie)

- ak pri vstávaní do vzpriamenej polohy pociťujete rýchly alebo nepravidelný srdcový rytmus, mdloby, kolaps alebo závrat, ktoré môžu naznačovať nezvyčajné fungovanie srdcového rytmu.

Oznámte Vášmu lekárovi, že užívate Zypsilan pred laboratórnymi vyšetreniami (ako sú vyšetrenia krvi, moču, funkcie pečene, srdcového rytmu, atď.) pretože môže pozmeniť výsledky týchto vyšetrení.

Iné lieky a Zypsilan

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

NEUŽÍVAJTE Zypsilan,ak užívate lieky na srdcový rytmus alebo lieky, ktoré môžu ovplyvniť srdcový rytmus ako sú:

• antiarytmiká triedy IA a III, oxid arzenitý, halofantrín, levometadyl acetát, mezoridazín, tioridazín, pimozid, sparfloxacín, gatifloxacín, moxifloxacín, dolazetroniummesilát, meflochín, sertindol alebo cisaprid. Tieto lieky ovplyvňujú srdcový rytmus predĺžením QT intervalu (na EKG). Ak máte ohľadom toho viac otázok, obráťte sa na vášho lekára.

Oznámte, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky na liečbu:

• bakteriálnych infekcií, tieto lieky sú známe ako antibiotiká; napr. makrolidové antibiotiká alebo rifampín

• zmien nálady (v rozmedzí od depresívnej nálady po eufóriu), rozrušenia a podráždenia, tieto lieky sú známe ako stabilizátory nálady, napr. lítium, karbamazepín, valproát

• depresie, vrátane niektorých liekov zvyšujúcich hladinu sérotonínu, napr. SSRI, ako sú fluoxetín, paroxetín, setralín; alebo rastlinné lieky alebo prírodné lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný

• epilepsie, napr. fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, etosuximid

• Parkinsonovej choroby, napr. levodopa, bromokriptín, ropinirol, pramipexol.

• Alebo ak užívate alebo ste nedávno užívali nasledujúce lieky: verapamil, chinidín, itrakonazol alebo ritonavir.

Prečítajte si aj časť „Neužívajte Zypsilan“ vyššie.

Zypsilan a jedlo a nápoje

Zypsilan sa musí užívať počas hlavného jedla.

Vyhnite sa užívaniu alkoholických nápojov počas užívania Zypsilanu, keďže alkohol môže zvýšiť riziko vedľajších účinkov.

Tehotenstvo a dojčenie a fertilita

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Tehotenstvo

Zypsilansa nemá užívať počas tehotenstva, pokiaľ vám lekár nepovie inak, pretože existuje riziko, že tento liek môže uškodiť vášmu dieťaťu. Ženy v plodnom veku musia používať vhodnú antikoncepciu. Ak otehotniete alebo ak plánujete otehotnieť počas užívania Zypsilanu, ihneď informujte vášho lekára.

U novorodencov, ktorých matky užívali Zypsilan v poslednom trimestri (posledné tri mesiace tehotenstva) sa môžu objaviť nasledovné príznaky: tras, stuhnutie svalov a/alebo svalová slabosť, ospalosť, podráždenosť, problémy s dýchaním a problémy s kŕmením. Ak sa u vášho dieťaťa objaví ktorýkoľvek z týchto príznakov, kontaktujte vášho lekára.

Dojčenie

Počas užívania Zypsilanu nedojčite. Je to z dôvodu, že malé množstvá môžu prechádzať do materského mlieka. Ak je liečba nevyhnutná, dojčenie sa má prerušiť. Ak plánujete dojčiť, pred užitím tohto lieku sa poraďte s vaším lekárom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Pri užívaní Zypsilanu môžete pociťovať ospalosť. Ak tento príznak pociťujete, neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje alebo zariadenia, pokým ospalosť nezmizne.

Zypsilan obsahuje laktózu

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Zypsilan

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Kapsuly prehltnite vcelku, nežujte ich a musíte ich užívať počas jedla. Je dôležité, aby ste kapsule nežuli, pretože to môže ovplyvniť množstvo lieku, ktoré je vstrebané v žalúdkom.

Zypsilan sa má užívať dvakrát denne, jedna kapsula ráno počas raňajok a jedna kapsula večer počas večere. Tento liek by ste mali užívať každý deň v rovnakom čase.

Dospelí

Zvyčajná dávka je medzi 40 – 80 mg dvakrát denne užitá s jedlom.

Pri dlhodobom užívaní môže váš lekár dávku upraviť. Je potrebné, aby ste neprekročili maximálnu dávku 160 mg denne.

Použitie u detí a dospievajúcich s bipolárnou mániou

Zvyčajná začiatočná dávka je 20 mg užitá s jedlom, nasledovne vám váš lekár odporučí najvhodnejšiu dávku. Je potrebné, aby ste neprekročili maximálnu dávku 80 mg denne u detí vážiacich 45 kg alebo menej alebo 160 mg denne u detí vážiacich viac ako 45 kg.

Bezpečnosť a účinnosť Zypsilanu v liečbe schizofrénie u detí a dospievajúcich nebola stanovená.

Starší pacienti (nad 65 rokov)

Ak ste starší pacient, váš lekár vám predpíše dávku, ktorá je pre vás vhodná. Dávky u pacientov nad 65 rokov sú niekedy nižšie než dávky užívané mladšími ľuďmi. Váš lekár vám odporučí dávku, ktorá je pre vás vhodná.

Pacienti s ťažkosťami s pečeňou

Ak máte pečeňové ťažkosti, môžete potrebovať nižšiu dávku Zypsilanu. Váš lekár zistí, aká dávka je pre vás vhodná.

Ak užijete viac Zypsilanu, ako máte

Ihneď sa spojte s vaším lekárom alebo pohotovostným oddelením najbližšej nemocnice. Zoberte so sebou škatuľku Zypsilanu.

Ak ste užili príliš veľa tvrdých kapsúl, môžete pociťovať ospalosť, tras, kŕče a samovoľné pohyby hlavy a krku.

Ak zabudnete užiť Zypsilan

Je dôležité užívať Zypsilan každý deň v tom istom čase. Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď ako si spomeniete, pokiaľ už nie je čas na nasledujúcu dávku. V tom prípade užite iba nasledujúcu dávku. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Zypsilan

Váš lekár vám povie, ako dlho máte užívať Zypsilan. Neprestaňte užívať Zypsilan, pokiaľ vám tak nepovie váš lekár.

Je dôležité pokračovať v užívaní vašich liekov, aj keď sa cítite lepšie. Ak ukončíte liečbu príliš skoro, príznaky sa môžu znovu objaviť.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Väčšina vedľajších účinkov je však iba prechodná. Často môže byť zložité odlíšiť príznaky vášho ochorenia od vedľajších účinkov.

Prestaňteužívať Zypsilan a kontaktujte ihneď vášho lekára, ak sa u vás prejaví niektorý z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov:

Menej časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 používateľov z 1 000):

• Rýchly alebo nepravidelný srdcový rytmus, závraty pri vstávaní do vzpriamenej polohy, ktoré môžu naznačovať nezvyčajnú funkciu srdca. Môžu to byť príznaky stavu známeho ako posturálna hypotenzia.

• Samovoľné/nezvyčajné pohyby, najmä na tvári a jazyku.

Neznáme (z dostupných údajov):

• Opuch tváre, pier, jazyka, ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním, žihľavka. Môžu to byť príznaky závažnej alergickej reakcie, ako napr. angioedém.

• Horúčka, zrýchlené dýchanie, potenie, stuhnutosť svalov, trasenie, ťažkosti s prehĺtaním a znížené vedomie. Môžu to byť príznaky stavu známeho ako neuroleptický malígny syndróm.

• Zmätenosť, rozrušenie, vysoká teplota, potenie, nedostatočná koordinácia svalov, šklbanie svalov. Môžu to byť príznaky stavu známeho ako sérotonínový syndróm.

• Rýchly, nepravidelný srdcový rytmus, mdloby, ktoré môžu byť príznaky život ohrozujúceho stavu známeho ako Torsades de Pointes.

Môžu sa u vás prejaviť nasledujúce vedľajšie účinky uvedené nižšie. Tieto možné vedľajšie účinky sú vo všeobecnosti mierne až stredne závažné a môžu časom ustúpiť. Avšak, ak sú tieto vedľajšie účinky závažné alebo pretrvávajúce, je potrebné aby ste sa spojili s vaším lekárom.

Časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 používateľov zo 100):

• nepokoj

• poruchy pohybu vrátane mimovoľných pohybov, stuhnutosť a tvrdosť svalov, pomalosť pohybov, trasenie, celková slabosť a únava, závraty, ospalosť, bolesť hlavy

• zápcha, pocit na vracanie, vracanie a porucha trávenia, sucho v ústach, zvýšená tvorba slín.

• rozmazané videnie

Menej časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 používateľov z 1 000):

• zvýšená chuť do jedla

• ťažkosť kontrolovať pohyby

• pocit rozrušenia, úzkosti, zovretia hrdla, nočné mory

• záchvaty, mimovoľné pohyby očí do nehybnej polohy, ťažkopádnosť, porucha reči, znecitlivenie, pocit mravenčenia, znížená schopnosť sústrediť sa, slintanie, nadmerná ospalosť počas dňa, vyčerpanie

• búšenie srdca, pocit mdlôb pri vstávaní, dýchavičnosť

• citlivosť na svetlo, hučanie v ušiach

• bolesť hrdla, ťažkosti pri prehĺtaní, opuchnutý jazyk, hnačka, vetry, pokazený žalúdok

• svrbivá kožná vyrážka, akné

• svalové kŕče, stuhnutosť alebo opuch kĺbov

• smäd, bolesť, nepríjemný pocit na hrudníku, nezvyčajná chôdza.

Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 používateľov z 10 000):

• nádcha

• znížené hladiny vápnika v krvi

• panický záchvat, pocit depresie, spomalené myslenie, chýbanie emócií

• nezvyčajná poloha hlavy (strnutie šije), znehybnenie, nepokojné nohy

• čiastočná alebo úplná strata videnia v jednom oku, svrbenie očí, suché oči, poruchy videnia

• bolesť ucha

• čkanie

• reflux kyseliny (návrat kyseliny zo žalúdka do pažeráka)

• riedka stolica

• vypadávanie vlasov, opuch tváre, podráždenie kože

• neschopnosť otvoriť ústa

• neschopnosť udržať moč, bolestivé alebo namáhavé močenie

• obmedzená alebo zosilnená erekcia, znížený orgazmus, nezvyčajná tvorba mlieka

• zväčšenie pŕs u mužov aj u žien

• pocit teploty, horúčka

• zníženie alebo zvýšenie počtu bielych krviniek (pri vyšetrení krvi)

• nezvyčajné výsledky pečeňových funkčných testov

• vysoký tlak krvi

• nezvyčajné výsledky vyšetrení krvi alebo pulzu

• fľaky vyvýšenej a zapálenej červenej kože pokryté bielymi šupinami známe ako psoriáza.

Neznáme (z dostupných údajov):

• závažná alergická reakcia

• u starších ľudí s demenciou bol hlásený malý nárast počtu úmrtí pacientov užívajúcich antipsychotiká, v porovnaní s tými, ktorí antipsychotiká neužívajú.

• krvné zrazeniny v cievach, najmä v nohách (príznaky zahŕňajú opuchnutie, bolesť, a sčervenanie nôh), ktoré môžu putovať cievami do pľúc a spôsobiť bolesť na hrudníku a ťažkosti s dýchaním. Ak spozorujete akýkoľvek z týchto príznakov, okamžite vyhľadajte lekársku pomoc.

• ťažkosti so spaním, mimovoľné močenie

• extrémne dobrá nálada, zvláštne myšlienkové pochody a hyperaktivita (nadmerná činnosť)

• závraty, strata vedomia

• veľké, silno svrbiace hrče na koži (žihľavka)

• pretrvávajúca nezvyčajná a bolestivá erekcia

• poklesnutie tváre

• syndróm vysadenia lieku u novorodencov

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. Ako uchovávať Zypsilan

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte pri teplote do 30 C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Zypsilan obsahuje

- Liečivo je ziprasidon. Každá tvrdá kapsula obsahuje 20 mg, 40 mg, 60 mg alebo 80 mg ziprasidonu, vo forme ziprasidoniumhydrogensulfátu.

- Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, predželatinovaný kukuričný škrob, povidón K-25 a magnéziumstearát vo vnútri kapsuly a oxid titaničitý (E171), želatina, indigokarmín (E132) a žltý oxid železitý (E172) v obale kapsuly.

Ako vyzerá Zypsilan a obsah balenia

Tvrdé kapsuly Zypsilan 20 mg

Čiapočka kapsuly je pastelovo zelená, telo kapsuly je biele. Kapsuly obsahujú slaboružový až hnedastý prášok.

Tvrdé kapsuly Zypsilan 40 mg

Čiapočka kapsuly je tmavozelená, telo kapsuly je pastelovo zelené. Kapsuly obsahujú slaboružový až hnedastý prášok.

Tvrdé kapsuly Zypsilan 60 mg

Čiapočka kapsuly je tmavozelená, telo kapsuly je biele. Kapsuly obsahujú slaboružový až hnedastý prášok.

Tvrdé kapsuly Zypsilan 80 mg

Čiapočka kapsuly je pastelovo zelená, telo kapsuly je biele. Kapsuly obsahujú slaboružový až hnedastý prášok.

Všetky sily sú balené v škatuľkách so 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 tvrdými kapsulami v blistroch (10 alebo 14 kapsúl v blistri).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Tento liek je v ostatných členských štátoch zaregistrovaný pod nasledovnými názvami:

Rakúsko	Ziprasidon Krka
Bulharsko	Zypsila 20 (40/60/80)
Česká republika	Zypsilan 20 (40/60/80) mg
Maďarsko	Ypsila 20 (40/60/80)
Dánsko	Ziprasidon Krka
Estónsko	Ypsila
Fínsko	Ziprasidon Krka
Nemecko	Zipsilan 20 (40/60/80) mg Hartkapseln
Litva	Zypsilan 20 (40/60/80)
Lotyšsko	Ypsila 20 (40/60/80) mg cietãs kapsulas
Poľsko	Zypsila
Slovinsko	Zypsila 20 (40/60/80)
Španielsko	Zypsilan
Švédsko	Ziprasidon Krka
Rumunsko	Zypsila 20 (40/60/80) mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v júli 2013.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2014/07415-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. Názov lieku

Zypsilan 20 mg tvrdé kapsuly

Zypsilan 40 mg tvrdé kapsuly

Zypsilan 60 mg tvrdé kapsuly

Zypsilan 80 mgtvrdé kapsuly

2. Kvalitatívne a kvantitAtívne zloženie

Zypsilan 20 mgtvrdé kapsuly

Každá tvrdá kapsula obsahuje 20 mg ziprasidonu, vo forme ziprasidoniumhydrogensulfátu.

Zypsilan 40 mg tvrdé kapsuly

Každá tvrdá kapsula obsahuje 40 mg ziprasidonu, vo forme ziprasidoniumhydrogensulfátu.

Zypsilan 60 mg tvrdé kapsuly

Každá tvrdá kapsula obsahuje 60 mg ziprasidonu, vo forme ziprasidoniumhydrogensulfátu.

Zypsilan 80 mg tvrdé kapsuly

Každá tvrdá kapsula obsahuje 80 mg ziprasidonu, vo forme ziprasidoniumhydrogensulfátu.

Pomocné látky so známym účinkom:

	20 mg	40 mg	60 mg	80 mg
Laktóza (mg/kapsula)	57,43	114,86	172,30	229,73

Pre úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LiekovÁ forma

Tvrdé kapsuly

Zypsilan 20 mg

Čiapočka kapsuly je pastelovo zelená, telo kapsuly je biele. Kapsuly obsahujú slaboružový až hnedastý prášok.

Zypsilan 40 mg

Čiapočka kapsuly je tmavozelená, telo kapsuly je pastelovo zelené. Kapsuly obsahujú slaboružový až hnedastý prášok.

Zypsilan 60 mg

Čiapočka kapsuly je tmavozelená, telo kapsuly je biele. Kapsuly obsahujú slaboružový až hnedastý prášok.

Zypsilan 80 mg

Čiapočka kapsuly je pastelovo zelená, telo kapsuly je biele. Kapsuly obsahujú slaboružový až hnedastý prášok.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Ziprasidon je indikovaný na liečbu schizofrénie u dospelých.

Ziprasidon je indikovaný na liečbu manických alebo zmiešaných príhod strednej závažnosti pri bipolárnej poruche u dospelých, detí a dospievajúcich vo veku 10‑17 rokov (prevencia príhod bipolárnej poruchy nebola stanovená, pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Pri akútnej liečbe schizofrénie a bipolárnej mánie sa odporúča dávka 40 mg dvakrát denne s jedlom. Denná dávka sa môže následne upravovať podľa individuálneho klinického stavu až do maximálnej dávky 80 mg dvakrát denne. V prípade potreby sa môže odporúčaná maximálna dávka dosiahnuť už v treťom dni liečby.

Je zvlášť dôležité neprekročiť maximálnu dávku, keďže bezpečnostný profil nad 160 mg/deň nebol potvrdený a ziprasidon sa dáva do súvislosti s predĺžením QT intervalu v závislosti na dávke (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pri udržiavacej liečbe schizofrénie majú pacienti dostávať najnižšiu účinnú dávku ziprasidonu; v mnohých prípadoch je dostatočnou dávkou 20 mg dvakrát denne.

Starší pacienti

Nižšia začiatočná dávka sa bežne neindikuje, ale má sa zvážiť u pacientov vo veku od 65 rokov, kde si to vyžaduje ich klinický stav.

Použitie pri poruche funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časť 5.2).

Použitie pri poruche funkcie pečene

U pacientov s pečeňovou insuficienciou sa majú zvážiť nižšie dávky (pozri časti 4.4. a 5.2).

Pediatrická populácia

Bipolárna mánia

Doporučená dávka pri akútnej liečbe bipolárnej mánie u pediatrických pacientov (vo veku od 10 do 17 rokov) je jednotlivá dávku 20 mg ziprasidonu v prvý deň liečby spolu s jedlom. Ziprasidon sa má následne podávať v dvoch dávkach denne spolu s jedlom a dávka sa má v priebehu 1‑2 týždňov titrovať až do dosiahnutia cieľového rozsahu 120‑160 mg/deň u pacientov s hmotnosťou ≥45 kg alebo 40‑80 mg/deň u pacientov s hmotnosťou <45 kg.

V klinických štúdiách bolo možné asymetrické dávkovanie, kedy ranné dávky boli o 20 alebo 40 mg nižšie ako večerné dávky (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2).

Je mimoriadne dôležité neprekračovať maximálnu dávku stanovenú na základe telesnej hmotnosti, vzhľadom k tomu, že sa bezpečnostný profil nad maximálnou dávkou (160 mg pre deti s hmotnosťou ≥45 kg a 80 mg/deň pre deti s hmotnosťou <45 kg) potvrdil a ziprasidon sa spája s predĺžením QT intervalu závislého na dávke (pozri časti 4.3 a 4.4).

Schizofrénia

Bezpečnosť a účinnosť ziprasidonu u pediatrických pacientov so schizofréniou nebola stanovená (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Ziprasidon sa má užívať s jedlom.

4.3 Kontraindikácie

• Známa precitlivenosť na ziprasidon alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Známe predĺženie QT‑intervalu.

• Vrodený syndróm dlhého QT.

• Nedávny akútny infarkt myokardu.

• Nedostatočne kompenzované srdcové zlyhávanie.

• Arytmie liečené antiarytmikami I.A a III. triedy.

• Súčasná liečba s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, ako sú antiarytmiká I.A a III. triedy, oxid arzenitý, halofantrín, levometadyl acetát, mezoridazín, tioridazín, pimozid, sparfloxacín, gatifloxacín, moxifloxacín, dolazetroniummesilát, meflochin, sertindol alebo cisaprid. (Pozri časti 4.4 a 4.5.)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Anamnéza, vrátane vyhodnotenia rodinnej anamnézy, a telesné vyšetrenie sa majú vykonať na identifikáciu pacientov, pre ktorých sa liečba ziprasidonom neodporúča (pozri časť 4.3).

QT interval

Ziprasidon spôsobuje ľahké až stredne závažnéna dávke závislé predĺženie QT‑intervalu (pozri časti 4.8 a 5.1).Ziprasidon sa nemá podávať spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT‑interval(pozri časti 4.3 a 4.5). Opatrnosť sa odporúča u pacientov s význačnou bradykardiou. Poruchy elektrolytovej rovnováhy, ako sú hypokaliémia a hypomagneziémia, zvyšujú riziko vzniku malígnych arytmií, preto musia byť korigované pred začiatkom podávania ziprasidonu. Pred začiatkom liečby pacientov so stabilným srdcovým ochorením sa má zvážiť EKG vyšetrenie.

Ak sa objavia kardiálne symptómy, ako sú palpitácie, vertigo, synkopa alebo srdcové záchvaty, vtedy sa má zvážiť možnosť vzniku malígnej srdcovej arytmie a má sa vykonať komplexné vyšetrenie srdca vrátane EKG. Ak je QTc interval > 500 ms, potom sa odporúča liečbu ukončiť (pozri časť 4.3).

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia arytmií typu “torsade de pointes” u pacientov s viacerými kombinovanými rizikovými faktormi, ktorí užívali ziprasidon.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť ziprasidonu pri liečbe schizofrénie u detí a dospievajúcich nebola vyhodnotená.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)

NMS je zriedkavá, ale potenciálne fatálna komplikácia, ktorá bola hlásená v súvislosti s antipsychotickými liekmi vrátane ziprasidonu. Liečba NMS má zahŕňať okamžité vysadenie všetkých antipsychotických liekov.

Tardívna dyskinéza

Po dlhodobej liečbe môže ziprasidon spôsobiť tardívnu dyskinézu a iné extrapyramídové syndrómy. O pacientoch s bipolárnou poruchou je známe, že sú obzvlášť citliví na túto kategóriu príznakov. Toto je častejšies narastajúcou dĺžkou liečby a pribúdajúcim vekom. Ak sa objavia znaky a príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie ziprasidonu.

Epileptické záchvaty

Pri liečbe pacientov s anamnézou epileptických záchvatov sa odporúča opatrnosť.

Porucha funkcie pečene

Chýbajú skúsenosti s liečbou u pacientov s vážnou pečeňovou nedostatočnosťou, a preto sa má ziprasidon používať s opatrnosťou u tejto skupiny pacientov (pozri časti 4.2 a 5.2).

Lieky obsahujúce laktózu

Keďže kapsula obsahuje ako pomocnú látku laktózu (pozri časť 6.1), pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponským deficitom laktázy alebo glukózo‑galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

Zvýšené riziko cerebrovaskulárnych príhod u skupiny pacientov s demenciou

V randomizovaných placebom kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s demenciou, liečených atypickými antipsychotickými liekmi, sa zaznamenalo približne 3‑násobne zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich účinkov. Mechanizmus tohto zvýšeného rizika nie je známy. Zvýšené riziko nie je možné vylúčiť ani v prípade ostatných antipsychotických liekov alebo skupín pacientov. Ziprasidon sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik cievnej mozgovej príhody.

Zvýšená mortalita u starších ľudí s demenciou

Údaje z dvoch veľkých pozorovacích štúdií preukázali, že starší ľudia s demenciou, ktorí sú liečení antipsychotikami, majú menej zvýšené riziko úmrtia v porovnaní s tými, ktorí neboli liečení. Neexistuje dostatok údajov pre určenie presného rozsahu rizika a príčina zvýšeného rizika nie je známa.

Ziprasidon nie je určený na liečbu s demenciou súvisiacimi poruchami správania.

Venózna tromboembólia

V súvislosti s antipsychotikami boli hlásené prípady venózneho trombembolizmu (VTE). Keďže pacienti liečení antipsychotikami majú často získané rizikové faktory pre VTE, je nutné identifikovať všetky rizikové faktory pre VTE pred, ako aj počas liečby Zypsilanom a prijať potrebné preventívne opatrenia.

Priapizmus

Boli hlásené prípady priapizmu pri použití antipsychotík, vrátane ziprasidonu. Tento nežiaduci účinok, tak ako pri iných psychotropných liekoch, nebol závislý na dávke a nesúvisel s dĺžkou liečby.

Hyperprolaktinémia

Rovnako ako iné lieky, ktoré antagonizujú dopamínové D2 receptory, ziprasidon môže zvyšovať hladiny prolaktínu. Poruchy ako galaktorea, gynekomastia a impotencia boli hlásené pri látkach zvyšujúcich hladinu prolaktínu. Dlhotrvajúca hyperprolaktinémia spojená s hypogonadizmom môže viesť k zníženiu hustoty kostí.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické a farmakodynamické štúdie medzi ziprasidonom a inými liekmi, ktoré predlžujú QT interval, neboli robené. Aditívny účinok ziprasidonu a týchto liekov nemožno vylúčiť, preto sa ziprasidon nemá podávať s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, ako sú antiarytmiká I.A a III. triedy, oxid arzenitý, halofantrín, levometadyl acetát, mezoridazín, tioridazín, pimozid,sparfloxacín, gatifloxacín, moxifloxacín, dolazetroniummesilát, meflochin, sertindol alebo cisaprid. (Pozri časť 4.3.)

Pediatrická populácia

U detí neboli vykonané žiadne štúdie skúmajúce interakciu ziprasidonu s inými liekmi.

CNS lieky / alkohol

Vzhľadom na primárny účinok ziprasidonu na CNS má sa používať s opatrnosťou v kombinácii s inými centrálne účinkujúcimi látkami a alkoholom.

Účinok ziprasidonu na iné lieky

In vivoštúdia s dextrometorfanom nenaznačila inhibíciu CYP2D6 pri plazmatických koncentráciách o 50 % nižších než tých, ktoré sa dosiahli po podaní 40 mg ziprasidonu dvakrát denne. In vitroúdaje naznačili, že ziprasidon môže mierne inhibovať CYP2D6 a CYP3A4. Avšak je nepravdepodobné, že ziprasidon bude klinicky významne ovplyvňovať farmakokinetiku liekov, ktoré sa metabolizujú týmito izoformami cytochrómu P450.

Perorálne kontraceptíva – podávanie ziprasidonu neviedlo k signifikantnej zmene farmakokinetiky estrogénu (etinylestradiol a substrát CYP3A4) alebo zložiek progesterónu.

Lítium – súčasné podávanie ziprasidonu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku lítia.

Keďže ziprasidon a lítium sa dávajú do súvislosti so zmenami v prevodovom systéme srdca, ich kombinácia môže predstavovať riziko farmakodynamických interakcií vrátane arytmií, avšak v kontrolovaných klinických štúdiách, kombinácia ziprasidonu a lítia potvrdila zvýšenie klinického rizika, v porovnaní so samotným lítiom.

Údaje o súčasnej liečbe so stabilizátorom nálady karbamazepínom sú obmedzené.

Farmakokinetická interakcia ziprasidonu s valproátom je málo pravdepodobná kvôli nedostatku spoločných metabolických ciest obidvoch liekov. V štúdii na pacientoch súbežné podávanie ziprasidonu a valproátu preukázalo, že priemerné koncentrácie valproátu boli v terapeutickom rozmedzí v porovnaní s valproátom podávaným s placebom.

Účinky ďalších liekov na ziprasidon

Inhibítor CYP3A4, ketokonazol (400 mg/deň), zvýšil sérové koncentrácie ziprasidonu o <40 %. Pri očakávanom T_maxziprasidonu sa zvýšili sérové koncentrácie S‑metyl‑dihydroziprasidonu o 55 % a ziprasidonium‑sulfoxidu o 8 %. Dodatočné predĺženie QTc sa nepozorovalo. Zmeny vo farmakokinetike v dôsledku súčasného podávania silných inhibítorov CYP3A4 nemajú pravdepodobne klinický význam, preto sa nevyžaduje úprava dávkovania. In vitroúdaje ukazujú, že ziprasidon je P-glykoproteínová (p-gp) látka. In vivorelevancia nie je známa, avšak súbežné podávanie p-gp inhibítorov ako je verapamil, makrolidové antibiotiká, chinidín, itrakonazol a ritonavir môžu spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií ziprasidonu. Súbežné užívanie s p-gp induktormi ako je rifampín a ľubovník bodkovaný môžu spôsobiť zníženie koncentrácií ziprasidonu. Toto sa musí sa vziať do úvahy pri rozhodovaní sa o súbežnom podávaní.

Liečba karbamazepínom, 200 mg dvakrát denne počas 21 dní, viedla ku zníženiu expozície ziprasidonu o približne 35 %.

Antacidá – opakované dávky antacíd obsahujúcich alumínium a magnézium alebo cimetidínu nemajú klinicky významný účinok na farmakokinetiku ziprasidonu pri podaní s jedlom.

Sérotonínergné lieky

V ojedinelých prípadoch sa vyskytli hlásenia sérotonínového syndrómu, ktorý dočasne súvisel s terapeutickým používaním ziprasidonu v kombinácii s inými sérotonínergnými liekmi, ako sú SSRI (pozri časť 4.8). Medzi charakteristické znaky sérotonínového syndrómu možno zahrnúť zmätenosť, agitovanosť, horúčku, potenie, ataxiu, hyperreflexiu, myoklóniu a hnačku.

Väzba na proteíny

Ziprasidon sa silne viaže na plazmatické proteíny. Väzba ziprasidonu na plazmatické proteíny in vitronebola ovplyvnená warfarínom alebo propranololom, ktoré sú dva lieky so silnou väzbou na plazmatické proteíny, a ani ziprasidon neovplyvňoval väzbu týchto liekov v ľudskej plazme. Možnosť vzniku liekových interakcií so ziprasidonom v dôvodu vytesňovania je teda nepravdepodobná.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Štúdie reprodukčnej toxicity odhalili nežiaduce účinky na reprodukčný proces pri dávkach vedúcich k toxicite matky alebo sedácii. Nie sú žiadne dôkazy svedčiace pre teratogenitu (pozri časť 5.3).

Užívanie v gravidite

Neuskutočnili sa žiadne štúdie u gravidných žien. Ženy v reprodukčnom veku užívajúce ziprasidon majú byť preto poučené, aby používali vhodné kontraceptíva. Keďže skúsenosti u ľudí sú obmedzené, podávanie ziprasidonu počas gravidity sa odporúča iba v prípade, keď očakávaný prínos pre matku prevažuje nad potenciálnym rizikom pre plod.

Označenie triedy antipsychotík

Novorodenci vystavení antipsychotikám (vrátane ziprasidonu) počas tretieho trimestra gravidity sú ohrození nežiaducimi účinkami vrátane extrapyramídového syndrómu a/alebo syndrómu z vysadenia, ktoré sa môžu líšiť závažnosťou a pretrvávaním po pôrode. Boli hlásené prípady agitovanosti, hypertónie, hypotónie, tremoru, somnolencie, respiračnej tiesne alebo poruchy kŕmenia. Preto musia byť novorodenci pod starostlivou kontrolou. Zypsilan sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné. Ak je počas gravidity potrebné prerušenie liečby, liečba nesmie sa prerušiť náhle.

Dojčenie

Nie je známe, či sa ziprasidon vylučuje materským mliekom. Pacientky nemajú dojčiť dieťa, keď užívajú ziprasidon. Ak je liečba nevyhnutná, dojčenie sa má prerušiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ziprasidon môže spôsobiť ospalosť a môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, ktorí pravdepodobne budú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje, majú byť na to náležite upozornení.

4.8 Nežiaduce účinky

Perorálny ziprasidon sa podával v klinických štúdiách (pozri časť 5.1) približne 6 500 dospelým pacientom. Najčastejšie nežiaduce účinky v klinických štúdiách schizofrénie boli sedácia a akatízia. V klinických štúdiách bipolárnej poruchy boli najčastejšie nežiaduce účinky sedácia, akatízia, extrapyramídová porucha a závrat.

Nižšie uvedené nežiaduce účinky boli zaznamenané v štúdiách schizofrénie s kombinovanou krátkodobou liečbou (4‑6 týždňov) fixnou dávkou a v štúdiách bipolárnej mánie s krátkodobou liečbou (3 týždne) flexibilnou dávkou s pravdepodobným alebo možným vzťahom k liečbe ziprasidonom a vyskytli sa s väčšou incidenciou ako pri placebe. Ďalšie účinky, hlásené po uvedení lieku na trh, sú zahrnuté v doleuvedenom zozname ako Frekvencia ‘Neznáme’.

Všetky nežiaduce účinky sú roztriedené podľa systémových skupín a frekvencie výskytu (veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Nižšie uvedené nežiaduce účinky môžu súvisieť aj so základným ochorením a/alebo súbežne podávanými liekmi.

Trieda orgánových systémov Frekvencia	Nežiaduce účinky
Infekcie a nákazy
Zriedkavé	Rinitída
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté	Zvýšený apetít
Zriedkavé	Hypokalciémia
Psychické poruchy
Časté	Nepokoj
Menej časté	Agitácia, úzkosť, stiahnuté hrdlo, nočné mory
Zriedkavé	Panické ataky, príznaky depresie, bradyfrénia, mierne rozrušenie, anorgazmia
Neznáme	Insomnia, mánia/hypománia
Poruchy nervového systému
Časté	Dystónia, akatízia, extrapyramídová porucha, parkinsonizmus (vrátane rigidity s fenoménom ozubeného kolesa, bradykinézy, hypokinézy), tremor, závrat, sedácia, somnolencia, bolesť hlavy
Menej časté	Generalizované tonicko‑klonické záchvaty, tardívna dyskinéza, dyskinéza, slintanie, ataxia, dyzartria, okulogyrická kríza, porucha pozornosti, hypersomnia, hypestézia, parestézia, letargia
Zriedkavé	Tortikolis, paréza, akinéza, hypertónia, syndróm nepokojných nôh
Neznáme	Neuroleptický malígny syndróm; sérotonínový syndróm (pozri časť 4.5); pokles tvárových svalov
Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé	Lymfopénia, zvýšený počet eozinofilov
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté	Palpitácia, tachykardia
Zriedkavé	Predĺžený korigovaný QT interval na EKG.
Neznáme	Torsade de pointes (pozri časť 4.4)
Poruchy oka
Časté	Rozmazané videnie
Menej časté	Fotofóbia
Zriedkavé	Amblyopia, porucha videnia, svrbenie oka, suché oči.
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté	Vertigo, tinitus
Zriedkavé	Bolesť ucha
Poruchy ciev
Menej časté	Hypertenzná kríza, hypertenzia, ortostatická hypotenzia, hypotenzia
Zriedkavé	Systolická hypertenzia, diastolická hypertenzia, kolísavý krvný tlak
Neznáme	Synkopa, venózna tromboembólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté	Dyspnoea, bolesť hrdla
Zriedkavé	Čkanie
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	Nauzea, vracanie, zápcha, dyspepsia, sucho v ústach, hypersekrécia slín
Menej časté	Hnačka, dysfágia, gastritída, gastrointestinálne ťažkosti, opuchnutý jazyk, zhrubnutý jazyk, flatulencia
Zriedkavé	Gastroezofágový reflux, samovoľný odchod stolice
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté	Urtikária, vyrážka, makulo‑papulózna vyrážka, akné
Zriedkavé	Psoriáza, alergická dermatitída, alopécia, opuch tváre, erytém, papulózna vyrážka, podráždenie kože
Neznáme	Hypersenzitivita, angioedém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté	Muskuloskeletálna rigidita
Menej časté	Muskuloskeletálne ťažkosti, svalový kŕč, bolesť v končatinách, stuhnutosť kĺbov
Zriedkavé	Trizmus
Poruchy obličiek a močových ciest
Zriedkavé	Inkontinencia moču, dyzúria
Neznáme	Enuréza
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Zriedkavé	Erektilná dysfunkcia, zvýšená erekcia, galaktorea, gynekomastia
Neznáme	Priapizmus
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období
Neznáme	Príznaky z vysadenia lieku u novorodencov (pozri časť 4.6)
Poruchy imunitného systému
Neznáme	Anafylaktická reakcia
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté	Zvýšené pečeňové enzýmy
Zriedkavé	Abnormálne pečeňové funkčné testy
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté	Asténia, únava
Menej časté	Diskomfort na hrudníku, abnormálna chôdza, bolesť, smäd
Zriedkavé	Pyrexia, pocit horúčavy
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zriedkavé	Zvýšená laktátdehydrogenáza v krvi

V krátkodobých a dlhodobých klinických štúdiách so ziprasidonom v liečbe schizofrénie a bipolárnej poruchy bola incidencia tonicko‑klonických záchvatov a hypotenzie menej častá, s výskytom menším než u 1 % pacientov liečených ziprasidonom.

Ziprasidon spôsobuje ľahké až stredne závažné, na dávke závislé predĺženie QT intervalu (pozri časť 5.1).V klinických štúdiách schizofrénie sa pozoroval nárast o 30 až 60 ms u 12,3 % (976/7941) EKG vyšetrení u pacientov liečených ziprasidonom a u 7,5 % (73/975) EKG vyšetrení u pacientov, ktorí dostávali placebo. Predĺženie o > 60 ms sa pozorovalo u 1,6 % (128/7941) vyšetrení u pacientov liečených ziprasidonoma u 1,2 % (12/975) vyšetrení u pacientov, ktorí dostávali placebo. Celková incidencia predĺženia QTc intervalu nad 500 ms bola u 3 z 3 266 (0,1 %) pacientov liečených ziprasidonoma u 1 z 538 (0,2 %) pacientov liečených placebom. Porovnateľné výsledky sa pozorovali v klinických štúdiách pri bipolárnej poruche.

V klinických štúdiách dlhodobej udržiavacej liečby schizofrénie boli hladiny prolaktínu u pacientov liečených ziprasidonom niekedy zvýšené, ale u väčšiny pacientov sa vrátili k normálnym hodnotám bez prerušenia liečby. Okrem toho boli potenciálne klinické prejavy (napr. gynekomastia a zväčšenie prsníkov) veľmi zriedkavé.

Deti a dospievajúci s bipolárnou poruchou

V klinických štúdiách (pozri časť 5.1) sa ziprasidon podával perorálne 267 pediatrickým pacientom s bipolárnou poruchou. Sedáciá, somnolencia, bolesť hlavy, únava, nauzea a závrat boli najčastejšími nežiaducimi účinkami (hlásenými s frekvenciou >10 %) v placebom kontrolovanej štúdii. Frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich účinkov u týchto pacientov boli vo všeobecnosti podobné tým u dospelých pacientov s bipolárnou poruchou, liečených ziprasidonom.

V klinickej štúdii bipolárnej poruchy u pediatrických pacientov bol Ziprasidon spájaný s podobným miernym až stredným predĺžením QT intervalu závislým na dávke ako v štúdiách u dospelej populácie V placebom kontrolovaných klinických štúdiách bipolárnej poruchy u pediatrických pacientov neboli hlásené tonicko‑klonické kŕče a hypotenzia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním ziprasidonom sú obmedzené. Najvyššie potvrdené jednorazové užitie ziprasidonu je 12 800 mg. V tomto prípade boli hlásené extrapyramídové symptómy a QTc interval 446 ms (bez srdcových následkov). Všeobecne, najčastejšie hlásené príznaky po predávkovaní sú extrapyramídové symptómy, somnolencia, tremor a anxiozita.

Možnosť vzniku psychickej otupenosti, záchvatov alebo dystónie hlavy a krku po predávkovaní predstavuje riziko aspirácie s indukovaným vracaním. Ihneď sa má začať s kardiovaskulárnym monitoringom vrátane kontinuálneho elektrokardiografického monitoringu na detekciu možnej arytmie. Špecifické antidotum ziprasidonu neexistuje.

4. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotikum, indolový derivát, ATC kód: N05AE04.

Mechanizmu účinku

Ziprasidon vykazuje vysokú afinitu k dopamínovým receptorom typu 2 (D₂) a podstatne vyššiu afinitu k sérotonínovým receptorom typu 2_A (5HT_2A). Pri použití pozitrónovej emisnej tomografie (PET) bola receptorová blokáda 12 hodín po jednorazovej perorálnej dávke 40 mg pri sérotonínovom type 2_Aviac ako 80 % a viac ako 50 % pri D₂ type. Ziprasidon interaguje aj so sérotonínovými receptormi 5HT_2C, 5HT_1Da 5HT_1A, pričom jeho afinita k týmto miestam je rovnaká alebo väčšia než afinita k D₂ receptoru. Ziprasidon má stredne vysokú afinitu k neuronálnym prenášačom sérotonínu a norepinefrínu. Ziprasidon vykazuje stredne vysokú afinitu k histamínovým H(1)‑ a alfa(1)‑receptorom. Ziprasidon vykazuje zanedbateľnú afinitu k muskarínovým M(1)‑receptorom.

Ako sa ukázalo, ziprasidon je antagonistom na sérotonínových receptoroch typu 2_A (5HT_2A), ako aj dopamínových receptoroch typu 2 (D₂). Predpokladá sa, že terapeutická aktivita je aspoň čiastočne sprostredkovaná kombináciou týchto dvoch antagonistických účinkov. Ziprasidon je tiež silný antagonista na 5HT_2Ca 5HT_1Dreceptoroch, silný agonista na 5HT_1Areceptore a inhibuje neuronálne spätné vychytávanie norepinefrínu a sérotonínu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Schizofrénia

V štúdii s dĺžkou 52 týždňov bol ziprasidon účinný pri udržiavaní klinického zlepšenia počas kontinuálnej liečby u pacientov, ktorí preukázali odozvu na začiatku liečby: medzi jednotlivými skupinami liečenými ziprasidonom nebol jasný dôkaz o závislosti odozvy na dávke. V tejto štúdii, do ktorej boli zaradení pacienti s pozitívnymi, ako aj negatívnymi príznakmi, sa účinnosť ziprasidonu prejavila pri pozitívnych aj negatívnych symptómoch.

Incidencia priberania na hmotnosti, hlásená ako nežiaduci účinok v krátkodobých štúdiách liečby schizofrénie (4 ‑ 6 týždňov), bola nízka a identická u pacientov liečených ziprasidonom a placebom (u oboch 0,4 %). Počas jednoročnej placebom kontrolovanej štúdie sa pozorovali skupinové mediány pre úbytok hmotnosti v rozsahu 1 ‑ 3 kg u pacientov liečených ziprasidonom v porovnaní s mediánom úbytku hmotnosti 3 kg u pacientov liečených placebom.

V dvojito‑zaslepenej porovnávacej štúdii schizofrénie sa merali metabolické parametre vrátane hmotnosti a hladín inzulínu nalačno, celkového cholesterolu a triacylglycerolov a indexu inzulínovej rezistencie (IR). U pacientov, ktorí užívali ziprasidon, sa nepozorovali významné zmeny od začiatku liečby (“baseline”) u žiadneho z týchto metabolických parametrov.

Výsledky rozsiahlej post-registračnej štúdie bezpečnosti:

Cieľom randomizovanej postregistračnej štúdie, v ktorej sa počas 1 roka sledovalo 18 239 pacientov so schizofréniou, bolo zistiť, či je účinok ziprasidonu na QT interval spojený so zvýšeným rizikom mortality nespôsobenej.samovraždou. Táto štúdia, prebiehajúca v podmienkach prirodzenej klinickej praxe,nepreukázala rozdiel v pomere celkovej mortality nespôsobenej samovraždou medzi liečbou ziprasidonom a olanzapínom (primárny koncový bod). Štúdia taktiež nepreukázala rozdiel v sekundárnych koncových bodoch mortality z akejkoľvej príčiny (all-cause mortality), mortality v dôsledku samovraždy, mortality v dôsledku náhleho úmrtia, avšak v skupine liečenej ziprasidonom sa pozoroval nevýznamný numericky vyšší výskyt kardiovaskulárnej mortality. V skupine liečenej ziprasidonom sa tiež pozoroval štatisticky významne vyšší výskyt hospitalizácie z akejkoľvek príčiny, predovšetkým kvôli rozdielom v počte psychiatrických hospitalizácií.

Bipolárna porucha

Účinnosť ziprasidonu u dospelých pri mánii bola stanovená v dvoch placebom kontrolovaných, dvojito‑zaslepených štúdiách s dĺžkou 3 týždne, ktoré porovnávali ziprasidon s placebom a v jednej dvojito‑zaslepenej štúdii s dĺžkou 12 týždňov, ktorá porovnávala ziprasidon s haloperidolom a placebom. Tieto štúdie zahŕňali približne 850 pacientov spĺňajúcich DSM‑IV kritériá pre bipolárnu poruchu I s akútnou manickou alebo zmiešanou príhodou, s alebo bez psychotických charakteristických znakov. Výskyt psychotických znakov na začiatku liečby bol v týchto štúdiách 49,7 %, 34,7 % alebo 34,9 %. Účinnosť bola stanovená pomocou stupnice na hodnotenie mánie (Mania Rating Scale, MRS). Stupnica závažnosti celkového klinického dopadu (Clinical Global Impression‑Severity, CGI‑S) bola v týchto štúdiách buď súčasne primárnou alebo kľúčovou sekundárnou premennou účinnosti. Liečba ziprasidonom (40 – 80 mg dvakrát denne, priemerná denná dávka 120 mg) viedla k štatisticky signifikantne väčšiemu zlepšeniu v prípade oboch MRS a CGI‑S na poslednej návšteve (3. týždeň) v porovnaní s placebom. Pri liečbe haloperidolom v štúdii s dĺžkou 12 týždňov (priemerná denná dávka 16 mg) došlok signifikantne väčšiemu zníženiu MRS skóre v porovnaní so ziprasidonom (priemerná denná dávka 121 mg). Ziprasidon preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom, čo sa týka podielu pacientov, u ktorých pokračuje odpoveď na liečbu od 3. do 12. týždňa.

Pediatrická populácia

Účinnosť ziprasidonu v liečbe bipolárnej poruchy I u pediatrických pacientov (vo veku 10‑17 rokov) sa hodnotila v 4‑týždňovej placebom kontrolovanej štúdii (n=237) s hospitalizovanými a ambulantnými pacientmi, ktorí splnili DSM‑IV kritériá bipolárnej poruchy I s manickými alebo zmiešanými epizódami s psychotickými prejavmi alebo bez nich a mali východzie Y‑MRS skóre ≥17. Táto dvojito slepá, placebom kontrolovaná štúdia porovnávala flexibilne dávkovaný perorálne podávaný ziprasidon (80‑160 mg/deň (40‑80 mg dvakrát denne) rozdelený do 2 dávok u pacientov s hmotnosťou ≥45 kg; 40‑80 mg/deň (20‑40 mg dvakrát denne) u pacientov s hmotnosťou <45 kg) s placebom. Ziprasidon sa podával ako jednotlivá dávka 20 mg v prvý deň, potom sa v priebehu 1‑2 týždňov titroval v 2 denných dávkach až na cieľový rozsah 120‑160 mg/deň u pacientov s hmotnosťou ≥45 kg alebo 60-80 mg/deň u pacientov s hmotnosťou <45 kg. Umožnilo sa asymetrické dávkovanie s rannou dávkou o 20 alebo 40 mg nižšou ako večernou. Ziprasidon bol u zmeny celkového Y-MRS skóre vo 4. ýždni oproti východzím hodnotám lepší ako placebo. V tejto klinickej štúdii bola priemerná podaná denná dávka 119 mg u pacientov s hmotnosťou ≥45 kg a 69 mg u pacientov s hmotnosťou <45 kg

Bezpečnosť ziprasidonu sa hodnotila u 267 pediatrických pacientov (vo veku 10‑17 rokov), ktorí sa zúčastnili klinickej štúdie bipolárnej poruchy s viacerými dávkami; perorálny zisprasidon dostávalo po dobu najmenej 180 dní celkom 82 pediatrických pacientov s bipolárnou poruchou I.

V 4‑týždňovej štúdii s pediatrickými pacientmi (vo veku 10‑17 rokov) s bipolárnou poruchou neboli medzi pacientmi užívajúcimi ziprasidon a placebo zaznamenané rozdiely v priemernej zmene telesnej hmotnosti, glykémie nalačno, celkového cholesterolu, LDL cholesterolu alebo hladiny triglyceridov oproti východzím hodnotám.

Neexistujú dlhodobé dvojito slepé klinické štúdie skúmajúce účinnosť a toleranciu ziprasidónu u detí a dospievajúcich.

Neexistujú dlhodobé klinické štúdie skúmajúce účinnosť ziprasidonu v prevencii návratu manicko‑depresívnych príznakov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:

Po perorálnom podaní opakovaných dávok ziprasidonu s jedlom sa maximálne sérové koncentrácie dosahujú typicky 6 až 8 hodín po podaní dávky. Absolútna biologická dostupnosť dávky 20 mg je pri podaní s jedlom 60 %. Farmakokinetické štúdie dokázali, že biologická dostupnosť ziprasidonu sa zvýši až do 100 % v prítomnosti jedla. Preto sa odporúča, aby sa ziprasidon užíval spolu s jedlom.

Distribúcia:

Distribučný objem je približne 1,1 l/kg. Ziprasidon sa viaže viac než v 99 % na bielkoviny v sére.

Biotransformácia a eliminácia:

Priemerný eliminačný polčas ziprasidonu po perorálnom podaní je 6,6 hodín. Ustálený stav sa dosiahne v priebehu 1 ‑ 3 dní. Priemerný klírens intravenózne podaného ziprasidonu je 5 ml/min/kg. Približne 20 % dávky sa vylúči močom a približne 66 % sa eliminuje stolicou.

Ziprasidon má lineárnu kinetiku v rozsahu dávok 40 ‑ 80 mg dvakrát denne, ak sa podáva s jedlom.

Ziprasidon sa po perorálnom podaní extenzívne metabolizuje, len malé množstvo ziprasidonu sa vylučuje nezmenené do moču (< 1 %) a stolicou (< 4 %). Ziprasidon sa primárne vylučuje troma predpokladanými metabolickými cestami, pričom vznikajú štyri hlavné cirkulujúce metabolity: benzizotiazolpiperazínium‑sulfoxid (BITP–sulfoxid), BITP‑sulfón, ziprasidonium‑sulfoxid a S‑metyl‑dihydroziprasidon. Nezmenený ziprasidon predstavuje asi 44 % z celkového množstva podaného lieku v sére.

Štúdiain vivodeklaruje, že konverzia na S‑metyl‑dihydroziprasidon je hlavnou metabolickou cestou pre ziprasidon. Štúdie in vitro ukazujú, že tento metabolit vzniká redukciou katalyzovanou aldehydoxidázou s následnou S‑metyláciou. Oxidačný metabolizmus, hlavne pomocou CYP3A4 s potenciálnym prispením CYP1A2, sa tiež uplatňuje.

Ziprasidon, S‑metyl‑dihydroziprasidon a ziprasidonium‑sulfoxid pri testovaní in vitro majú vlastnosti, z ktorých možno predpovedať predlžujúci účinok na QTc interval. S‑metyl‑dihydroziprasidon sa vylučuje hlavne stolicou biliárnou exkréciou s malým podielom metabolizmu katalyzovaného CYP3A4. Ziprasidonium‑sulfoxid sa vylučuje renálnou exkréciou a sekundárnym metabolizmom katalyzovaným CYP3A4.

Osobitné skupiny pacientov

Farmakokinetický skríning pacientov neodhalil žiadny signifikantný rozdiel vo farmakokinetike medzi fajčiarmi a nefajčiarmi.

Nepozorovali sa klinicky signifikantné rozdiely vo farmakokinetike medzi pohlaviami alebo v rôznych vekových kategóriách. Farmakokinetika ziprasidonu u pediatrických pacientov vo veku od 10 do 17 rokov bola po korekcii rozdielov v telesnej hmotnosti podobná ako u dospelých. V súlade s faktom, že obličkový klírens prispieva veľmi málo k celkovému klírensu ziprasidonu, je to, že neboli zaznamenané progresívne nárasty v expozícii ziprasidonu pri jeho podaní pacientom s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek. Expozície u pacientov s ľahkým (klírens kreatinínu 30 ‑ 60 ml/min), stredne ťažkým (klírens kreatinínu 10 ‑ 29 ml/min) a ťažkým poškodením (vyžadujúcim dialýzu) boli 146 %, 87 % a 75 % expozícií zdravých jedincov (klírens kreatinínu > 70 ml/min) po perorálnom podaní 20 mg dvakrát denne počas 7 dní. Nie je známe, či sú u týchto pacientov zvýšené sérové koncentrácie metabolitov.

Pri ľahkom až stredne ťažkom poškodení pečeňových funkcií (Child Pugh A alebo B) v dôsledku cirhózy boli sérové koncentrácie po perorálnom podaní o 30 % vyššie a eliminačný polčas bol asi o 2 hodiny dlhší ako u normálnych pacientov. Vplyv poškodenia funkcie pečene na sérové koncentrácie metabolitov nie je známy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje o bezpečnosti neodhalili na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu žiadne osobitné riziko pre ľudí.V reprodukčných štúdiách s potkanmi a králikmi sa nedokázala teratogenita ziprasidonu. Nežiaduce účinky na fertilitu a pokles hmotnosti mláďat sa pozorovali pri dávkach vyvolávajúcich toxicitu samičích matiek, ako je pokles priberania na váhe. Vzostup perinatálnej mortality a oneskorenie funkčného vývoja potomkovsa vyskytli pri plazmatických koncentráciách u samičích matiek extrapolovaných k podobným maximálnym koncentráciám terapeutických dávok u ľudí.

4. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

Monohydrát laktózy

Predželatinovaný kukuričný škrob

Povidón K-25

Magnéziumstearát

Obal kapsuly:

Oxid titaničitý (E171)

Želatína

Indigokarmín (E132)

Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie (PVC/PVDC-Al): 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 tvrdých kapsúl v škatuľke (10 alebo 14 kapsúl v blistri).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. registračné číslo

Zypsilan 20 mg - 68/0449/08-S

Zypsilan 40 mg - 68/0450/08-S

Zypsilan 60 mg - 68/0451/08-S

Zypsilan 80 mg - 68/0452/08-S

9. Dátum PRVEJ registrácie / predĺženia registrácie

Dátum prvej registrácie: 8.9.2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 24.7.2013

9. Dátum poslednej revízie textu

Apríl 2015